| 研究課題/領域番号 |
19K08613
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
権 寧博 日本大学, 医学部, 教授 (80339316)
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| 研究分担者 |
清水 哲男 日本大学, 医学部, 准教授 (00339326)
伊藤 亮治 公益財団法人実験動物中央研究所, 実験動物研究部, 室長代理 (60425436)
丸岡 秀一郎 日本大学, 医学部, 准教授 (80599358)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | IL-33 / TSLP / 喘息 / ヒト化マウス / 好酸球 / ステロイド抵抗性 |
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| 研究実績の概要 |
高用量の吸入ステロイド治療でもコントロール不良な重症・難治性喘息患者の難治化病態には不明な点が多い。IL-33はヒトの喘息病態に関与していることが知られており、マウスモデルにおいてもIL-33の気道内への投与がILC２などを活性化してアレルギー性気道炎症を引き起こすことが知られている。我々は、ヒトIL-3/GM-CSF/IL-5 Triple TGヒト化マウスにヒト・リコンビナントIL-33を経気道投与することで、ヒト好酸球によるアレルギー性炎症を誘導できるかを検討した。ヒトIL-33を３日間気道投与し解析したところ、肺胞洗浄液中のヒト好酸球の浸潤、ヒトIL-5、ヒトIL-13の上昇を認め、ヒト化マウス喘息モデルを作製に成功している。さらに、TSLPがIL-33と相互作用しステロイド抵抗性に関係していると報告されているが、我々は、ヒトIL-33及びヒトTSLPを経気道投与し、デキサメタゾン（DEX）腹腔内投与の効果を確認したところ、IL-33単独投与群ではDEXによって肺胞洗浄液中への好酸球浸潤を抑制したのに対して、IL-33＋TSLP投与群ではDEX投与後も好酸球浸潤が抑制されないことを確認し、ヒトTSLPも、マウス同様にステロイド抵抗性に関係している可能性があることを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ヒトIL-3/GM-CSF/IL-5 Triple TGマウスを用いて、IL-33投与以外にHDM投与マウスにおけるステロイド抵抗性について検討する予定であったが、HDM投与により、ヒトIL-33同様に気道に好酸球が浸潤し、好酸球性気道炎症を発症させうることは確認できたが、これをステロイド抵抗性モデルに発展させることができなかった。HDMの投与条件、特に、HDMの濃度や観察期間など、そもそもの作製が難しく、多くの引数を使用することができないIL-3/GM-CSF/IL-5 Triple TGマウスで、多くの条件検討を行うことに時間を要してしまったのが、研究の進捗の妨げとなってしまった。その理由は、ヒトIL-3/GM-CSF/IL-5 Triple TGの作製と生産には大変手間が必要であり、一度に複数の実験を同時進行することが困難であることがあげられる。今後、マウスの供給体制を高め、また、効率的な条件検討を実施することにより実験の進捗を高めていきたいと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究により確立したヒト化重症喘息モデルを用いて、薬物治療の効果や重症化因子の探索を引き続き行っていく予定である。また、好酸球性肉芽腫性多発血管炎モデルの作製は、基礎的な条件検討にとどまっているが、難病であり原因不明で、かつ、これまで有効なマウスモデルが存在しない本疾患に、患者の幹細胞を移入することで好酸球性肉芽腫性多発血管炎の病態解明の手がかりとなるモデルの確立を目指していきたい。申請者は、新型コロナ対策のため、当初予定していたエフォートを研究に割けない状況にあり、今後も研究の継続性について不安があるが、事態が終息し次第、できるだけ速やかに研究を進めていきたいと考えている。
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