| 研究課題/領域番号 |
19K08613
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
権 寧博 日本大学, 医学部, 教授 (80339316)
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| 研究分担者 |
清水 哲男 日本大学, 医学部, 准教授 (00339326)
伊藤 亮治 公益財団法人実験動物中央研究所, 実験動物研究部, 室長 (60425436)
丸岡 秀一郎 日本大学, 医学部, 准教授 (80599358)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 気管支喘息 / ステロイド / 好酸球 / IgE / ヒト化マウス / TSLP / IL-33 / ハウスダスト |
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| 研究実績の概要 |
治療抵抗性を示す重症喘息患者は予後不良であり、解決すべき喫緊の課題である。本研究において、我々はNOGヒトIL-3/GM-CSF/IL5 Tgマウスにヒト造血幹細胞を移入し、ヒト免疫細胞を生着させたヒト化マウスを作製した。この免疫ヒト化マウスを用いて喘息のステロイド抵抗性におけるTSLP及びIL33の役割について検討した。IL33を免疫ヒト化マウスに投与すると気道の好酸球性炎症が惹起されるが、これはステロイド反応性の気道炎症であった。これに、TSLPを加えるとステロイド抵抗性がヒト化マウス喘息モデルに誘導されることが観察された。重症喘息患者に用いられている抗IL-5Rα抗体の効果を本免疫ヒト化マウスに投与し検証した。ヒト化マウスにIL-33、TSLPおよびデキサメタゾンを投与し、抗IL5Rα抗体を投与した。抗IL5Rα抗体の投与によって、肺胞洗浄液、肺および末梢血中の好酸球数は、有意に減少した。また、IgEとアレルゲンによって活性化したマスト細胞は喘息病態の本態であり、免疫ヒト化マウスを用いてIgE依存性喘息におけるヒトマスト細胞の機能を解析するモデルを作製することを目的とし検討を行った。ヒト化マウスに抗-Der p1ヒトIgEを投与し、ハウスダストを投与した。肺胞洗浄液および肺中のマスト細胞や好酸球などの免疫細胞の数の評価を行った。ハウスダストの投与によって、肺胞洗浄液中のリンパ球、好中球および好酸球は有意に増加した。また、肺の中では、マスト細胞、好酸球および2型自然リンパ球は増加する傾向にあった。動物モデルと臨床をつなぐ本モデルは、重症喘息の新たな病態解析及びヒトの薬剤効果を判定できる非臨床試験の有益なツールになると考えられた。
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