免疫チェックポイント阻害薬投与患者における自己抗体の意義

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08617
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 佐藤 実 産業医科大学, 産業保健学部, 教授 (90162487)
• 研究分担者: 矢寺 和博 産業医科大学, 医学部, 教授 (40341515) ; 田中 晋 産業医科大学, 産業保健学部, 講師 (70280253) ; 丈達 陽順 産業医科大学, 医学部, 助教 (90793175)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肺癌 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 自己抗体 / 自己免疫性甲状腺炎 / 間質性肺炎 / 免疫関連有蓋事象 / 抗Ro52抗体 / 甲状腺自己抗体

研究実績の概要

癌治療において抗PD-1/PD-L1抗体などの免疫チェックポイント阻害薬(ICI)による自己免疫疾患の発症が報告されているが、それを予測するバイオマーカーは知られていない。肺癌症例の約15%は既知の自己抗体が陽性、それ以外に約80%は未同定の細胞成分に対する自己抗体が陽性であった。一般健常人ではほとんどみられない疾患標識抗体が検出される例がみられるのに加え、一般にも約0.5%で検出される抗Ro52, Ro60, Su/Ago2などの自己抗体が5-10%にみつかった。
自己抗体は関連する疾患の症状、診断に先行して産生されることが報告されている。ICI投与後の免疫関連有蓋事象(irAE)として、自己免疫性甲状腺炎は最も多いことが知られている。ICIを投与された肺癌患者9例のICI投与前後での甲状腺自己抗体と甲状腺機能が評価された。9例のうち、4例で甲状腺ホルモンF-T4の上昇、3例では甲状腺機能低下症を生じ、継続的な甲状腺ホルモンの補充が必要となったが、このうち2例はICI投与前から、甲状腺自己抗体が陽性であった。ICI投与前から甲状腺自己抗体陽性の2例は2例とも、甲状腺ホルモンの補充が必要な機能低下症となった。
抗Ro52/TRIM21抗体は、種々の全身性リウマチ性疾患に高頻度で検出されるが、強皮症、炎症性筋疾患、混合性結合組織病(MCTD)などで、間質性肺炎と関連し、特に重症、治療抵抗性の間質性肺炎で予後不良との関連が報告されている。ICI投与後に間質性肺炎を発症したのは5例であったが、5例中2例はICI投与前から抗Ro52抗体が陽性、別の1例はICI投与前は陰性であったが、投与後、陽性化し、間質性肺炎を発症した。ICI投与後のirAEに関し、甲状腺自己抗体が甲状腺自己免疫疾患の発症予測に有用であること、抗Ro52抗体が間質性肺炎予測に有用な可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] INOVA Diagnostics Inc/University of Florida(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: INOVA Diagnostics Inc/University of Florida
• [国際共同研究] University of Guadalahara(メキシコ)
  • 国名: メキシコ
  • 外国機関名: University of Guadalahara
• [国際共同研究] University of Calgary(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Calgary
• [雑誌論文] Influenza A(H3N2) infection followed by anti-signal recognition particle antibody-positive necrotizing myopathy: A case report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iriki J, Yamamoto K, Senju H, Nagaoka A, Yoshida M, Iwasaki K, Ashizawa N, Hirayama T, Tashiro M, Takazono T, Imamura Y, Miyazaki T, Izumikawa K, Yanagihara K, Tsujino A, Fukuoka J, Uetani M, Satoh M, Mukae H.
  • 雑誌名: Int J Infect Dis 巻: 103 ページ: 33-36
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2020.11.153.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Ku antibodies: Important points to consider (2021)
  • 著者名/発表者名: Mahler M, Satoh M, Fritzler M
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 80 ページ: e182
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216535
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The reliability of immunoassays to detect autoantibodies in patients with myositis is dependent on autoantibody specificity (2021)
  • 著者名/発表者名: Mahler M, Malyavantham K, Fritzler MJ, Satoh M
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 60 ページ: e35-e37
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa729
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Th/To antibodies: Association with lung disease and potential protection from systemic sclerosis related cancer? (2021)
  • 著者名/発表者名: Mahler M, Satoh M, Fritzler MJ
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 73 ページ: 545-6
  • DOI: 10.1002/art.41560
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lung-transplantation resulted in marked improvement of autoimmunity and scleroderma in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Sato-Kanda Y, Yoshinari H, Nakano K, Shimajiri S, Satoh M
  • 雑誌名: Rheumaatology 巻: 60 ページ: e129-e131
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presence of anti-TIF-1g antibodies in invasive ductal carcinoma breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Vazquez-Del Mercado M, Martinez-Garcia EA, Daneri-Navarro A Gomez-Banuelos E, Martin-Marquez BT, Pizano-Martinez O, Wilson-Manriquez EA, Corona-Sanchez EG, Navarro-Hernandez RE, Chavarria-Avila E, Sandoval-Garcia F, Satoh M
  • 雑誌名: Immunopharmacol Immunotoxicol 巻: 43 ページ: 328-33
  • DOI: 10.1080/08923973.2021.1910833
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histopathological features of systemic sclerosis-associated myopathy: A scoping review (2021)
  • 著者名/発表者名: Lefebvre F, Giannini M, Ellezam B, Leclair V, Troyanov Y, Hoa S, Bourre-Tessier J, Satoh M, Fritzler MJ, Senecal JL, Hudson M, Meyer A, Landon-Cardinal O
  • 雑誌名: Autoimmun Rev 巻: 20 ページ: 102851.2021
  • DOI: 10.1016/j.autrev.2021.102851
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autoantibody discovery, assay development and adoption: Death Valley, the sea of survival and beyond (2021)
  • 著者名/発表者名: Fritzler MJ, Choi MY, Satoh M, Mahler M
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12 ページ: 679613
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.679613
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immune recognition of lysyl-tRNA synthetase and isoleucyl-tRNA synthetase by anti-OJ antibody-positive sera (2021)
  • 著者名/発表者名: Muro Y, Yamano Y, Yoshida K, Oto Y, Nakajima K, Mitsuma T, Kikuchi S, Matsumae A, Ogawa-Momohara M, Takeichi T, Kondoh Y, Katayama M, Todoroki Y, Tanaka Y, Satoh M, Akiyama M
  • 雑誌名: J Autoimmun 巻: 122 ページ: 102680
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of rheumatoid arthritis in a patient with refractory chronic eosinophilic pneumonia during anti-interleukin 5 therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawabata H, Satoh M, Yatera K.
  • 雑誌名: J Asthma Allergy 巻: 14 ページ: 1425-30
  • DOI: 10.2147/JAA.S342993
  • 査読あり
• [雑誌論文] How to report the antinuclear antibodies (anti-cell antibodies) test on HEp-2 cells: guidelines from the ICAP initiative. (2021)
  • 著者名/発表者名: von Muhlen CA, Garcia-De La Torre I, Infantino M, Damoiseaux J, Andrade LEC, Carballo OG, Conrad K, Francescantonio PLC, Fritzler MJ, Herold M, Klotz W, de Melo Cruvinel W, Mimori T, Satoh M, Musset L, Chan EKL
  • 雑誌名: Immunol Res 巻: 69 ページ: 594-608
  • DOI: 10.1007/s12026-021-09233-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The DNA co-vaccination using Sm antigen and IL-10 as prophylactic experimental therapy ameliorates nephritis in a model of lupus induced by pristane (2021)
  • 著者名/発表者名: Martin-Marquez BT, Satoh M, Hernandez-Pando R, Martinez-Garcia EA, Petri MH, Sandoval-Garcia F, Pizano-Martinez O, Garcia-Iglesias T, Corona-Meraz FI, Vazquez-Del Mercado M
  • 雑誌名: PLos One 巻: 16 ページ: e0259114
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0259114
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 蛍光酵素免疫測定法を用いたエリアSS-A/Ro・エリアSS-B/La測定試薬と二重免疫拡散法の比較検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 串田 久子、寺尾 秀樹、仁平 幸恵、大藤 正和、大塚 正之、東出 正人、佐藤 碧美、佐藤 実
  • 雑誌名: 医薬と薬学 巻: 78 ページ: 607-614
  • 査読あり
• [学会発表] Anti-Ro52/TRIM21 antibodies. from basic biology to clinical significance (2022)
  • 著者名/発表者名: Minoru Satoh
  • 学会等名: Mexican College of Rheumatology, 50th Annual Scientific Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Precision Medicine and Artificial Intelligence. The Perfect Fit for Autoimmunnity (2021)
  • 著者名/発表者名: Sciascia S, Fritzler MJ, Hudson M, Satoh M, Mahler M
  • 総ページ数: 300
  • 出版者: Academic Press
  • ISBN: 978-0-12-820239-5