「persister」がん細胞マウスモデルによる肺癌の根治的薬物療法の開発

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08625
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 講師 (60729193)
• 研究分担者: 木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 非小細胞癌 / EGFR変異 / persister

研究実績の概要

EGFR変異を伴う肺癌は、日本人の非喫煙者に発生する肺癌の半数以上を占める重要な疾患である。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は、がんの直接的な原因であるEGFRを阻害することで高い効 果を示すが、完全寛解、根治しないことが未解決の課題である。EGFR-TKI投与後に生き残る「persister」がん細胞と呼ばれる細胞集団が、完全寛解、根治に向けた新規の治療標的として注目さ れている。申請者らは、独自にEGFR遺伝子改変マウスモデルを樹立し、「persister」がん細胞マウスモデルの作製に成功した。本研究では、この「persister」がん細胞マウスモデルを用い1)「persister」がん 細胞およびその腫瘍微小環境を遺伝子およびタンパクレベルで包括的にスクリーング、2)臨床応用可 能な治療標的を同定、3)マウスモデルでその阻害効果を検証、4)ヒト検体でマウスモデルと同様の因 子が活性化しているかどうかを確認、5）得られたデータを元に、肺癌根絶を目標とした臨床試験を立 案することを目的とする。
2019年度は、研究協力者ドイツケルン大学Sos教授にサンプルを提供して、RNAシークエンシング解析を行い、治療標的の同定をおこなった。また免疫染色にて、「persister」がん細胞と腫瘍微小環境の検討をおこなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究協力者ドイツケルン大学Sos教授にサンプルを提供して、RNAシークエンシング解析を行い、治療標的の同定おこない、in vivo検証も行うことができた。

今後の研究の推進方策

pesister細胞そのものの性質および周囲微小環境に、臨床応用可能な治療標的を探索し、in vivoで検証していく。

次年度使用額が生じた理由

予定された実験が部分的に次年度に繰り越され、予算残余が発生した。
次年度に予定された実験を早期に行い予算は適切に消化される予定である。

研究成果

• [国際共同研究] University of Cologne(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University of Cologne
• [雑誌論文] EGFR-TKI acquired resistance in lung cancers harboring EGFR mutations in immunocompetent C57BL/6J mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Higo H, Ohashi K, Makimoto G, Nishii K, Kudo K, Kayatani H, Watanabe H, Kano H, Ninomiya K, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 136 ページ: 86-93.
  • DOI: doi: 10.1016/j.lungcan.2019.08.019.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid Acquisition of Alectinib Resistance in ALK-Positive Lung Cancer With High Tumor Mutation Burden. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makimoto G, Ohashi K, Tomida S, Nishii K, Matsubara T, Kayatani H, Higo H, Ninomiya K, Sato A, Watanabe H, Kano H, Ninomiya T, Kubo T, Rai K, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Toyooka S, Takata M, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol. 巻: 11 ページ: 2009-2018.
  • DOI: doi: 10.1016/j.jtho.2019.07.017.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Long-term Response to Nivolumab in a Case of PD-L1-negative Lung Adenocarcinoma with an EGFR Mutation and Surrounding PD-L1-positive Tumor-associated Macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ohashi K, Nishii K, Seike K, Makimoto G, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 58(20) ページ: 3033-3037.
  • DOI: doi: 10.2169/internalmedicine.2875-19.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial Effect of Osimertinib Readministration in Non-small-cell Lung Cancer Harboring an Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation with a History of Acquired Resistance to Osimertinib. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makimoto G, Ohashi K, Senoo S, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 58(11): ページ: 1625-1627.
  • DOI: doi: 10.2169/internalmedicine.2152-18.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Tumor immunoediting in a lung cancer mouse model harboring EGFR mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Nishii, Kadoaki Ohashi, Kiichiro Ninomiya, Go Makimoto, Hiromi Watanabe, Hirohisa Kano, Naofumi Hara, Heiichiro Udono and Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Rapid acquired resistance to alectinib in ALK-positive lung cancers with high tumor mutation burden (2019)
  • 著者名/発表者名: Kadoaki Ohashi, Go Makimoto, Shuta Tomida, Kazuya Nishii, Shinichi Toyooka and Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) 2019
  • 国際学会