「persister」がん細胞マウスモデルによる肺癌の根治的薬物療法の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08625
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (60729193)
• 研究分担者: 木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肺癌

研究実績の概要

EGFR変異を伴う肺癌は、日本人の非喫煙者に発生する肺癌の半数以上を占める重要な疾患である。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は、がんの直接的な原因であるEGFRを阻害することで高い効果を示すが、完全寛解、 根治しないことが未解決の課題である。EGFR-TKI投与後に生き残る「persister」がん細胞と呼ばれる細胞集団が、完全寛解、根治に向けた新規の治療標的として注目されている。申請者らは、独自にEGFR遺伝子改変マウスモデルを樹立し、「persister」がん細胞マウスモデルの作製に成功した。EGFR変異を有する肺癌において、「persister」がん細胞とその腫瘍微小環境に臨床応用可能な治療標的がないか？、EGFR-TKIと新規標的の阻害による併用療法によって完全寛解、 治癒が期待できないか？との基礎的臨床的に重要な「問い」を探究するため、 下記を本研究の目的としてる。1)根治の妨げとなっている「persister」がん細胞の生存能力を評価するため、独自のマウスモデルを用いて遺伝子発現、 タンパク発現を包括的に評価する。2)「persister」がん細胞の生存に腫瘍微小環境がどのように関わっているかを評価する。3）「persister」がん細胞の生存に関わる分子およびその阻害薬を探索する。4）「persister」がん細胞の病態に沿った阻害薬の効果を遺伝子改変マウスモデルで検証する。1)-4)を元に、EGFR-TKIと新規標的阻害にて、深い寛解、治癒を目指す新規治療の臨床開発を目指す。「persister」がん細胞およびその腫瘍微小環境における新規の治療標的を同定するため、治療標的を同定するため免疫染色、フローサイトメトリーおよびRNAシーケンシングをおこなっている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

シンジェニックマウスモデルを用いた「persister」がん細胞モデルをを確立し、残存腫瘍および腫瘍微小環境の治療標的を同定するため免疫染色、フローサイトメトリーおよびRNAシーケンシングをおこなった。治療標的に対する阻害効果を検討中である。マウス投与量の阻害薬について、企業から提供うけることができた。

今後の研究の推進方策

免疫染色、フローサイトメトリーおよびRNAシーケンシングにて同定された治療標的候補に対する阻害薬にて、残存腫瘍の根絶、腫瘍免疫活性化作用について検証を行う。

次年度使用額が生じた理由

研究計画通り進捗しているが、試薬、実験動物を計画的、効率的に使用するなどで余剰金が発生した。次年度に必要とする試薬など消耗品に当てる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of epidermal growth factor receptor mutations in exhaled breath condensate using droplet digital polymerase chain reaction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Ohashi K, Tamura T, Ninomiya K, Matsubara T, Senoo S, Kano H, Watanabe H, Oda N, Makimoto G, Higo H, Kato Y, Ninomiya T, Kubo T, Yamamoto H, Tomida S, Hotta K, Tabata M, Toyooka S, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 6 ページ: 393
  • DOI: 10.3892/ol.2020.12256.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of HER2 expression on EGFR-TKI treatment outcomes in lung tumors harboring EGFR mutations: A HER2-CS study subset analysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Ninomiya K, Yoshioka H, Bessho A, Shibayama T, Aoe K, Ishikawa N, Kozuki T, Kawai H, Kuyama S, Miyoshi S, Fujitaka K, Obata H, Tsubata Y, Awaya Y, Inoue M, Inoue K, Horita N, Yanai H, Hotta K, Kiura K.
  • 雑誌名: Lung Cancer. 巻: 150 ページ: 83-89.
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.09.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Share Beneficial effect of erlotinib and trastuzumab emtansine combination in lung tumors harboring EGFR mutations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kayatani H, Ohashi K, Ninomiya K, Makimoto G, Nishii K, Higo H, Watanabe H, Kano H, Kato Y, Ninomiya T, Kubo T, Rai K, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 532(3) ページ: 341-346.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.055.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Share Successful Re-administration of Osimertinib in Osimertinib-induced Interstitial Lung Disease with an Organizing Pneumonia Pattern: A Case Report and Literature Review. (2020)
  • 著者名/発表者名: Itano J, Higo H, Ohashi K, Makimoto G, Nishii K, Hotta K, Miyahara N, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 59(6) ページ: 823-828.
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3689-19.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたpersisterがん細胞に対する根治的薬物療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大川祥，大橋圭明，原尚史，西井和也，中須賀崇匡，平生敦子，安東千裕，狩野裕久，渡邉洋美，二宮貴一朗，加藤有加，久保寿夫，頼冠名，市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，前田嘉信，木浦勝行
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたEGFR-TKI、抗VEGFR-2抗体と抗PD-1抗体併用療法の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西井 和也, 大橋 圭明, 中須賀 崇匡, 平生 敦子, 大川 祥, 渡邉 洋美, 狩野 裕久, 原 尚史, 安東 千裕, 二宮 貴一朗, 加藤 有加, 二宮 崇, 久保 寿夫, 頼 冠名, 市原 英基, 堀田 勝幸, 田端 雅弘, (鵜殿平一郎 ), 前田 嘉信, 木浦勝行
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会