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2021 年度 実施状況報告書

トランスオミクスが紐解くCOPDの新規バイオマーカーと病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K08650
研究機関大阪大学

研究代表者

武田 吉人  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (40452388)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワードエクソソーム / マルチオミクス / バイオマーカー / バイオマーカー / メタボローム / トランスクリプトーム / 個別化医療
研究実績の概要

性閉塞性肺疾患(COPD)は、多様な表現型を含む全身性炎症性疾患であるが、呼吸機能のみに診断を依存しているものの、個別化医療のためには、鑑別や治療
に有用なバイオマーカー(BM)開発が急務である。近年、バイオテクノロジーの飛躍的進歩のおかげで、網羅的解析(オミクス)によるビッグデータから、生命現象の全体像を捉えることも夢ではない。申請者は、エクソソームの鍵分子であるテトラスパニン研究から、新規COPDモデル開発とオミクスを活用した病態解明に取り組んできた。同時に、エクソソームの最新プロテオミクスから、種々の炎症性呼吸器疾患においてエクソソーム蛋白が、表現型を示唆するだけでなく、マウスとヒトにおいて病勢を反映する新規BM候補を発見した。このように申請者は、エキスパートと最新テクノロジーを駆使して、難関オミクスであるプロテオミクスを克服した。本研究では、豊富な臨床検体と独自のモデル動物を駆使して、各階層オミクスとバイオインフォマティクスチームの専門家で構成する異分野連携
チームにより、個別化医療を目指した炎症性呼吸器疾患のBM開発と病態解明を目指す。
プロテオミクスとメタボロミクスは、表現型により近いためBM開発や病態解明に期待されるが、核酸と異なり増幅ができず、情報やサンプルが複雑であるため解析手法の開発が遅れていた。特に、血清プロテオミクスは、経時的・非侵襲的に採取可能なことから要のオミクスと期待されるが、血清の複雑性、煩雑な操作のため、その活用は一部のエキスパートに限られる。さらに、複数オミクスを統合するトランスオミクスが欠かせないが、各種オミクス計測に卓越した研究者と情報・数理系研究者が密に連携した拠点は、国内にほとんど整備されていない。このような背景のなか、エクソソームのプロテオミクスから個別化医療に必須の鍵分子バイオマーカー:Fibulin-3を発見した(論文受理)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

トランスクリプトームに関しては、当科においても疾患メカニズムを多くのアレイから同定してきた。肺線維症モデルにおける表現型解析(AJRCCM 2011,AJRCCM 2012 読売新聞)だけでなく、CD9 KO mouse(肺気腫感受性)とCD151 KO mouse(肺線維症感受性)のTargetMineによる比較解析から肺気腫と肺線維症の共通・相違遺伝子を同定した(論文受理)。ヒトへの応用へ向けて、既にCOPD患者由来の血清エクソソームmicroRNA/mRNAも解析を進めている。既に申請者がエクソソームから同定したCOPDや喘息における新規BM候補について、疾患特異性、病勢(呼吸機能低下)、急性増悪、予後の観点から当科所有のバンク(3000検体)にて絞り込む。プロテオーム分野では世界トップレベルの技術をもつ専門家(元プロテオーム学会 会長 朝長毅)による定量性と再現性を向上させた次世代プロテオミクス(MRM)を駆使して、大量のBM候補を効率的に絞り込んだ。さらに、COPD患者の肺組織と血清エクソソームのプロテオミクスを比較解析するとともに、マウスモデルでは、ヒトでは回収困難なBAL/肺組織/併存症臓器も経時的に解析する。表現型に最も近いオミクスであるメタボロミクスは、プロテオームやトランスクリプトームといったゲノム情報の媒体の流れの解析では困難な生体反応解明の有望技術と期待されている。既に、申請者は、世界トップレベルの技術を有する福崎教授との共同研究から、肺線維症モデルを用いたメタボロミクスから、新規パスウェイを同定した(論文受理)、次のステップとしてCOPD患者血清にて解析を進行中である。これら種々の階層におけるオミクスデータの統合を、独自のTargetMineにて解析を進めており順調である。

今後の研究の推進方策

気流閉塞と炎症を特徴とする喘息とCOPDには、種々の表現型があることが疾患をより複雑にしていると考えられる。このようなヘテロな疾患の解明や個別化医療に欠かせないのがBMであり、診断・治療・新薬開発ストラテジーのパラダイムシフトとして期待されている。種々の細胞が分泌するエクソソームは、近年癌や感染症など多くの疾患への関与から、新たな細胞間・臓器間のメッセンジャーとして注目されている。血清は大量の夾雑物のため、エクソソームに注目することで、血清プロテオミクスという大きなハードルを解決してきた。最新プロテオミクスにより1900種類タンパクを検出し、次世代プロテオミクスと呼ばれるターゲットプロテオミクス(MRM)により効率的に大量のBM候補を絞り込むことで、COPD特異的な新規BMを同定した(特許出願、論文投稿中)。さらに、エクソソー
ムが組織でしか捉えることができなかった膜蛋白を含むこと、タンパク・プロフィールが疾患特徴(表現型)を反映すること見出した。さらに他のマウスモデルだけでなく、COPDや喘息患者についても、同手法によりBM候補を同定した。個別化医療のためのCOPD疾患特異的なBMは見出されていない。→既に申請者は、エクソソームの最新プロテオミクスから種々の炎症性疾患のBMを同定*呼吸器分野において、各種オミクスとエキスパートによる連携体制は未整備。→各種オミクスとバイオインフォマティクスのオールジャパンの異分野連携チーム*多くのエクソソーム研究は核酸を対象とし、表現型に近いプロテオミクスは限定的。→プロテオミクスのエキスパートによる世界トップレベルの能力* 細胞レベルでのプロテオミクスとメタボロミクスの統合解析(Cell Rep 2015)→各階層の次世代オミクスのTargetMineによるトランスオミクス(マウスからヒトへ)今後は引き続き本計画を進める。

次年度使用額が生じた理由

研究成果がスムーズに出たおかげで、前年度に使用した研究費が予定より少なめであった。よって、次年度使用額が生じました。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Bronchoalveolar lavage fluid reveals factors contributing to the efficacy of PD-1 blockade in lung cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Masuhiro Kentaro、Tamiya Motohiro、Fujimoto Kosuke
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 1 ページ: 1

    • DOI

      10.1172/jci.insight.157915

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD14 and lipopolysaccharide-binding protein as novel biomarkers for sarcoidosis by proteomics of serum extracellular vesicles2022

    • 著者名/発表者名
      Futami Yu、Takeda Yoshito
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 1 ページ: 1

    • DOI

      10.1093/intimm/dxac009

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A case of synchronous triple autoimmune disorders secondary to thymoma: Pure red cell aplasia, Good's syndrome, and thymoma-associated multi-organ autoimmunity2022

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa Yuta、Matsumoto Kinnosuke、Yamamoto Makoto、Hirata Haruhiko、Shiroyama Takayuki、Miyake Kotaro、Yamamoto Yuji、Kuge Tomoki、Yoneda Midori、Naito Yujiro、Suga Yasuhiko、Fukushima Kiyoharu、Koyama Shohei、Iwahori Kota、Nagatomo Izumi、Takeda Yoshito、Kumanogoh Atsushi
    • 雑誌名

      Respiratory Medicine Case Reports

      巻: 36 ページ: 101619~101619

    • DOI

      10.1016/j.rmcr.2022.101619

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comprehensive and long-term surveys of COVID-19 sequelae in Japan, an ambidirectional multicentre cohort study: study protocol2021

    • 著者名/発表者名
      Nakagawara Kensuke、Namkoong Ho
    • 雑誌名

      BMJ Open Respiratory Research

      巻: 8 ページ: e001015~e001015

    • DOI

      10.1136/bmjresp-2021-001015

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of treatment timing and sequence of immune checkpoint inhibitors and anti-angiogenic agents for advanced non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis2021

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Kinnosuke、Shiroyama Takayuki、Kuge Tomoki、Miyake Kotaro、Yamamoto Yuji、Yoneda Midori、Yamamoto Makoto、Naito Yujiro、Suga Yasuhiko、Fukushima Kiyoharu、Koyama Shohei、Iwahori Kota、Hirata Haruhiko、Nagatomo Izumi、Takeda Yoshito、Kumanogoh Atsushi
    • 雑誌名

      Lung Cancer

      巻: 162 ページ: 175~184

    • DOI

      10.1016/j.lungcan.2021.11.008

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] IL-33 Induces Sema4A Expression in Dendritic Cells and Exerts Antitumor Immunity2021

    • 著者名/発表者名
      Suga Yasuhiko、Nagatomo Izumi、Kinehara Yuhei、Koyama Shohei
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 207 ページ: 1456~1467

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2100076

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cytomegalovirus infection in critically ill patients with COVID-192021

    • 著者名/発表者名
      Niitsu Takayuki、Shiroyama Takayuki、Hirata Haruhiko、Noda Yoshimi、Adachi Yuichi、Enomoto Takatoshi、Hara Reina、Amiya Saori、Uchiyama Akinori、Takeda Yoshito、Kumanogoh Atsushi
    • 雑誌名

      Journal of Infection

      巻: 83 ページ: 496~522

    • DOI

      10.1016/j.jinf.2021.07.004

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Proteomics of serum extracellular vesicles identifies a novel COPD biomarker, fibulin-3 from elastic fibres2021

    • 著者名/発表者名
      Koba Taro、Takeda Yoshito
    • 雑誌名

      ERJ Open Research

      巻: 7 ページ: 00658~2020

    • DOI

      10.1183/23120541.00658-2020

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Predicting recurrence of respiratory failure in critically ill patients with COVID-19: A preliminary study2021

    • 著者名/発表者名
      Adachi Yuichi、Shiroyama Takayuki、Yamaguchi Yuta、Murakami Teruaki、Hirata Haruhiko、Amiya Saori、Niitsu Takayuki、Noda Yoshimi、Hara Reina、Enomoto Takatoshi、Morita Takayoshi、Kato Yasuhiro、Uchiyama Akinori、Takeda Yoshito、Kumanogoh Atsushi
    • 雑誌名

      Journal of Infection

      巻: 82 ページ: e33~e35

    • DOI

      10.1016/j.jinf.2021.01.016

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mapping the human genetic architecture of COVID-192021

    • 著者名/発表者名
      COVID-19 Host Genetics Initiative、Niemi Mari E. K.、Fiorentino Giuseppe、Castori Marco、
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 600 ページ: 472~477

    • DOI

      10.1038/s41586-021-03767-x

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Leucine-Rich a2-Glycoprotein as a Potential Biomarker for multicentric Castleman disease with pulmonary involvement2021

    • 著者名/発表者名
      So Takata1、Yoshito Takeda1、Haruhiko Hirata1、Takayoshi Morita1、Yu Futami1、Yujiro Naito1、Kentaro Masuhiro1、Mana Nakayama1、Tetsuji Naka2、Atsushi Kumanogoh1.
    • 学会等名
      第61回呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] エクソソームの次世代プロテオミクスによるサルコイドーシスの新規バイオマーカー探索2021

    • 著者名/発表者名
      網屋沙織,武田吉人,足立雄一,榎本貴俊,新津敬之,野田成美,原 伶奈,白井雄也,白山敬之,三宅浩太郎,平田陽彦,足立 淳,伊藤眞里,夏目やよい,熊ノ郷淳
    • 学会等名
      第61回呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] 気管支肺胞洗浄液を用いた肺癌微小環境の免疫解析によるニボルマブ効果予測因子の探索2021

    • 著者名/発表者名
      内藤 祐二朗、田宮 基裕、益弘 健太朗、小山 正平、白山 敬之、井上 貴子、西野 和美、鈴木 秀和、岡本 紀雄、平島 智徳、熊谷 融、武田 吉人、熊ノ郷 淳
    • 学会等名
      第61回呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] 次世代プロテオミクスによる進行性線維化を伴う間質性肺疾患の新規バイオマーカー探索2021

    • 著者名/発表者名
      榎本貴俊, 武田吉人, 足立雄一, 網屋沙織, 野田成美, 白井雄也, 福島清春, 白山敬之, 三宅浩太郎, 平田陽彦, 足立淳, 夏目やよい, 伊藤眞里, 熊ノ郷淳
    • 学会等名
      第61回呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] エクソソームの次世代プロテオミクスによる悪性胸膜中皮腫の新規バイオマーカー開発2021

    • 著者名/発表者名
      安部 祐子, 武田 吉人, 木庭 太郎, 福島 清春, 白山 敬之,平田 陽彦, 足立淳, 伊藤眞里, 横井 崇, 南 俊行, 栗林 康造, 木島 貴志, 熊ノ郷 淳
    • 学会等名
      第61回呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] 次世代プロテオミクスとバイオインフォマティクスが紐解くIPFとNSIPの病態解明2021

    • 著者名/発表者名
      足立雄一 武田吉人 榎本貴俊  網屋沙織 野田成美 原伶奈 新津敬之 白井雄也 福島清春 白山敬之 三宅浩太郎 平田晴彦 夏目やよい 足立淳 伊藤眞里 熊ノ郷淳
    • 学会等名
      第61回呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] 「PRISM」データから見えてきた新たな線維化バイオマーカー2021

    • 著者名/発表者名
      白井雄也、武田吉人、足立雄一、榎本貴俊、網屋沙織、野田成美、福島清春、白山敬之、三宅浩太郎、平田陽彦、足立淳、夏目やよい、伊藤眞里、 熊ノ郷淳
    • 学会等名
      第61回呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] Identification of novel biomarkers for malignant pleural mesothelioma by proteomics of serum exosomes2021

    • 著者名/発表者名
      Yuko Abe, Yoshito Takeda, Hanako Yoshimura, Taro Koba, Yasuhiko Suga, Kiyoharu Fukushima, Takayuki Shiroyama, Syohei Koyama, Haruhiko Hirata, Kota Iwahori, Izumi Nagatomo, Atsushi Kumanogoh
    • 学会等名
      第80回 日本癌学会総会
  • [学会発表] 次世代プロテオミクスによる進行性線維化を伴う間質性肺疾患の新規バイオマーカー探索2021

    • 著者名/発表者名
      榎本貴俊, 武田吉人, 白井雄也, 足立淳, 伊藤眞里, 夏目やよい, 熊ノ郷淳
    • 学会等名
      第8回日本細胞外小胞学会学術集会
  • [学会発表] Discovery of novel biomarkers of small cell lung cancer by proteomics of exosomes2021

    • 著者名/発表者名
      Hanako Yoshimura, Yoshito Takeda, Taro Koba, Yasuhiko Suga, Kiyoharu Fukushima, Takayuki Shiroyama, Haruhiko Hirata, Shohei Koyama, Izumi Nagatomo, Kota Iwahori, Mari Itoh, Atsushi Kumanogoh
    • 学会等名
      ATS 2021
    • 国際学会
  • [備考] 最新プロテオミクスによる呼吸器疾患における新規バイオマーカーの開発

    • URL

      http://www.imed3.med.osaka-u.ac.jp/research/r-resp08.html

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公開日: 2022-12-28  

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