肺線維症患者に対する間葉系幹細胞療法の臨床応用を目指した有効な新規マーカーの探索

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08661
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 熊本 牧子 奈良県立医科大学, 医学部, 非常勤講師 (10623522)
• 研究分担者: 伊藤 利洋 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00595712) ; 室 繁郎 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60344454) ; 北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 間葉系幹細胞療法 / 特発性肺線維症 / PTPRR / オーダーメイド治療

研究実績の概要

特発性肺線維症（以下 IPF）は進行性で、5年生存率20－30％と予後不良な疾患である。現在の治療薬は進行速度を緩徐にさせる抗線維化薬のみであり、より有効な治療が必要とされている。我々は、ブレオマイシン肺線維症マウスモデルのみならず、IPF患者由来の肺線維芽細胞の移入によって作製した、よりIPFの病態に即したヒト化肺線維症モデルにおいても、脂肪由来間葉系幹細胞（ASC）が抗線維化作用を発揮することを明らかにした。一方、モデルに用いる肺線維芽細胞の違いによって、線維化の程度やASCの効果が異なることが確認され、個々のIPF患者における肺線維芽細胞の性質とASCの有効性を決定する因子を同定する必要があると考えた。
本研究では、21名の肺線維症患者から提供いただいた線維芽細胞を用いてヒト化肺線維症モデルを作製し、各患者由来の細胞が引き起こす線維化の程度とASCの効果を評価した。線維化誘導能が異なる肺線維芽細胞を用いてモデルマウスを作製し、肺のシングルセル解析を行った結果、投与する肺線維芽細胞により肺中の細胞集団が大きく異なることが明らかとなった。また、ASCが有効な線維芽細胞と不応答性の線維芽細胞を用いてDNAマイクロアレイを行った結果、in vitroでは共通して筋線維芽細胞マーカーであるACTA2の発現がASCとの共培養によって低下していた。また、ASCにより発現上昇する遺伝子としてPTPRR（Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Type R）を見いだし、肺線維芽細胞に過剰発現させることで線維化関連遺伝子の発現を抑制すること、その機序としてMAPKの活性化抑制が関連することを明らかにした。以上の結果は、肺線維症の発症機序とASCの標的因子の解明へと繋がる成果であり、IPFの新規治療戦略の基盤確立にも寄与するものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Difficulties in Differentiating Osteosclerosis in Patients With Multifocal Micronodular Pneumocyte Hyperplasia and Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Makiko Kumamoto, Kaoru Hamada, Chiho Ohbayashi, Shinji Tamaki, Shigeo Muro
  • 雑誌名: Cureus 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.7759/cureus.35659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like 4 is a critical regulator of fibroblasts during pulmonary fibrosis development (2023)
  • 著者名/発表者名: Shoichiro Saito, Masahiro Kitabatake, Noriko Ouji-Sageshima, Tatsuro Ogawa, Akihisa Oda, Tomoko Nishimura, Tatsuki Nishioka, Satoki Fushimi, Atsushi Hara, Shigeyuki Shichino, Makiko Kumamoto, Shigeto Hontsu, Takeshi Kawaguchi, Satoshi Ueha, Noriyoshi Sawabata, Shigeo Muro, Kouji Matsushima, Toshihiro Ito
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1165/rcmb.2022-0304OC.
  • 査読あり