研究課題
・悪性胸膜中皮腫はアスベスト曝露に関連して発症し、発病までの期間は約20-30年と長期に渡る。2000年から2039年までの40年間で、中皮腫患者の死亡者数は10万人を超えると予測されている。多くは進行した状態で診断され、化学療法や免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が行われているが、その効果は極めて限定的である。悪性中皮腫では、癌抑制遺伝子であるp16INK4a ，NF2 ， BAP1に不活化変異が高頻度に検出される。本研究では、胸膜中皮細胞を用いて癌抑制遺伝子ノックアウト株を作成し、中皮腫の増殖・浸潤・転移に関わる細胞内分子および阻害化合物を同定し、新規診断マーカーや新規治療薬の候補分子を探索することを目的とした。・我々は、cDNAマイクロアレイ網羅的発現解析とリアルタイムPCR解析によって、NF2ノックアウト株で高発現する遺伝子としてFGF受容体2を同定し、FGF受容体2が診断バイオマーカーのための有望な候補であることを示した。・次に、NF2/p16 ダブルノックアウト細胞株を樹立し、CD24遺伝子が特異的に高発現していることを見出した。CD24抗体を用いた組織アレイ解析で、CD24が新たな診断バイオマーカーの候補であることを示した。・ダブルノックアウト細胞株を用いて400個小分子化合物ライブラリーのスクリーニングを行い、脂肪酸合成酵素阻害剤セルレニンが特異的な細胞増殖抑制効果を示すことを見出した。・セルレニンは、化学療法剤であるシスプラチンやベネトレキセドと比較して、ダブルノックアウト中皮腫細胞株に対して有意に細胞生存率の低下を示した。・セルレニンは、コントロールと比較して、ダブルノックアウト中皮腫細胞株を免疫不全マウスに移植した造腫瘍能実験において、有意に腫瘍増殖能を低下させた。・セルレニンは、悪性胸膜中皮腫に対する分子標的薬の有望な候補になると考えられた。
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Front Pharmacol
巻: 12 ページ: -
10.3389/fphar.2021.772926
Mol Biol Rep
巻: 49(7) ページ: 6241-6248
10.1007/s11033-022-07422-0.
