| 研究課題/領域番号 |
19K08680
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
粟飯原 賢一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (70372711)
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| 研究分担者 |
八木 秀介 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任准教授 (00507650)
吉田 守美子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (40510904)
池田 康将 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60432754)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ヘパリンコファクターII / 糖尿病性腎症 |
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| 研究実績の概要 |
糖尿病性腎症は、我が国における慢性透析療法導入の最大の原因疾患とされ、その発症と進展の阻止は重要な臨床課題である。糖尿病腎症の初期初見として見られるのは、微量アルブミン尿であり、腎症の悪化とともに顕性化し、腎不全に進展する。ただし、糖尿病性腎症の発症や進展に関しては、血糖や血圧管理の要素以外にも個体差が大きく、腎症の発症・進展のリスクを正確に予見することは困難である。一方、我々はセリンプロテアーゼ・インヒビターであるヘパリンコファクターII(HCII)にこれまで着目し、HCIIが動脈硬化進展抑制や、糖代謝の恒常性維持に重要であり、バイオマーカーとしても有用であることを報告してきた。この様な内因性血管代謝制御因子は同時に腎糸球体保護効果作用を要する可能性があるが、HCIIと腎障害の関連、特に糖尿病性腎症における意義についての検討はされていないため、その病態意義解明や、糖尿病性腎症の重症度および発症リスクとの相関を明らかにすることを本研究の目的とした。
1. 臨床研究
徳島大学病院他関連医療機関において診療を受けている糖尿病患者300例を対象に、血液化学検査、検尿、尿中アルブミン、eGFRの評価の他に血漿HCII活性の測定を行い、腎機能評価指標と血漿HCII活性の相関の有無に関して評価を行なっている。またHCII活性値別に3群に分け、腎機能の推移を3年間に渡って評価し、腎症進展の予測因子となるか否かについて随時検証中である。
2. 基礎研究
HCII+/+およびHCII+/-マウスおよびeNOS遺伝子欠損マウスをバックグラウンドとしたHCII+/+およびHCII+/-マウスにおいて高脂肪食負荷を行い、肥満・内皮障害腎障害モデルを作成し、尿中アルブミン排泄量をサロゲートマーカーとしてHCIIの関与を分子生物学的手法で腎臓組織を用いて解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
1. 臨床研究
徳島大学病院他関連医療機関において診療を受けている糖尿病患者250例の解析が進み、血漿HCII活性と尿中アルブミン排泄量には不能相関が観察されている。臨床的交絡因子での多変量解析を行なった結果でも、血漿HCII活性は、独立した尿中アルブミン排泄量の負の制御因子であることが示された。2年程度のeGFRの変化量と血漿HCII活性の相関については、100例程度の症例で検討したところ、現時点では、血漿HCII活性とeGFRの変化量には明確な相関を認めていない。腎またHCII活性値別に3群に分け、腎機能の推移を3年間に渡って評価し、腎症進展の予測因子となるか否かについて随時検証中である。
2. 基礎研究
10週齢のHCII+/+およびHCII+/-マウスおよびeNOS遺伝子欠損マウスをバックグラウンドとしたHCII+/+およびHCII+/-マウスにおいて10週間の高脂肪食負荷を行い、肥満・内皮障害腎障害モデルを作成し、尿中アルブミン排泄量を現在確認中である。サンプル数がまだ少ないため、まだ統計学的な検討を行う段階にないが、現時点では、eNOS遺伝子が正常のバックグラウンドでは、HCII+/+とHCII+/-マウスで差異を認めなかったが、eNOS遺伝子の欠損バックグラウンドにしたHCII+/+マウスよりもHCII+/-マウスにおいて尿中アルブミン排泄量がより多い傾向を呈している。
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| 今後の研究の推進方策 |
臨床研究に関しては、サンプル数を300例まで蓄積する。血漿HCII活性を3群に分けた腎機能の予後評価についても今後検証を行なっていく。また基礎研究部分については、効率的に、マウスのサンプル数を増加させ、腎組織を採取後にHE染色や免疫染色、腎糸球体や尿細管傷害に関わる分子の遺伝子発現や蛋白発現・リン酸化について検証を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
動物実験における解析費用を当初予定していたが、実験モデル動物の変更と２重遺伝子改変マウスの作成に時間を要しており、当初の予定より実験経過に遅れが生じているため、計画通りの支出となっていない。2020年度にモデル動物の産出が進む予定であり、未支出経費も使用予定である。
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