腎糸球体ポドサイトにおけるDNA損傷およびエピゲノム変化と腎老化の関連

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08688
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 林 香 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60445294)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: DNA損傷 / DNAメチル化 / ポドサイト / 老化

研究実績の概要

本研究では腎老化および腎老化をベースとして発症するCKDの病態における、ポドサイトの二本鎖DNA損傷（DNA double strand breaks, DSB)およびDNAメチル化を中心としたエピゲノム変化の役割を、ポドサイト特異的DSB誘導マウスおよび腎生検検体を用いた検討により明らかにすることを目的とした。
まず、ホーミングエンドヌクレアーゼI-PpoIを発現させることにより、ポドサイト特異的に、non-mutagenicにDSBを誘導すると、2歳齢の老齢マウスの組織所見と類似しており、腎老化のモデルとなっている可能性が考えられた。本マウスはその後20週齢前後までに急減期に腎機能が増悪し、半年程度で腎不全により死亡することが分かった。単離ポドサイトでは、RNA-seqでインフラマソーム関連遺伝子発現の上昇を認め、DNAメチル化は全体的に亢進しており、DNAメチル化部位とI-PpoIによるDSB惹起部位からの距離とは、有意な関連性は認めなかった。現在更にポドサイトDNA損傷とDNAメチル化との関連性、メカニズムについて検討を進めている。
また腎生検検体を用いた検討に関しては、当初の計画に沿ってMinor glomerular abnormalities (MGA)および膜性腎症の症例の検体で、二本鎖DNA損傷とDNAメチル
化、腎予後との関連について検討を行った。その結果大変興味深いことに、MGAではポドサイトDNA損傷と尿蛋白量やeGFR slopeが関連していたが、膜性腎症においては全く関連が認められず、腎症のタイプによってポドサイトDNA損傷やDNAメチル化の病態における役割が異なっていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Altered DNA methylation in kidney disease: Useful markers and therapeutic targets. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaori Hayashi
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 26(4) ページ: 309-315
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02181-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA repair factor KAT5 prevents ischemic acute kidney injury through glomerular filtration regulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi (corresponding author), Akiko Kubo, Kazutoshi Miyashita, Akinori Hashiguchi, Kenichiro Kinouchi, Norifumi Yoshimoto, Ran Nakamichi, Riki Akashio, Erina Sugita, Tatsuhiko Azegami, Toshiaki Monkawa, Makoto Suematsu, Hiroshi Itoh.
  • 雑誌名: iScience. 巻: 24(12) ページ: 103436
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103436.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic alterations in podocytes in diabetic nephropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugita E, Hayashi K (corresponding author), Hishikawa A, Itoh H.
  • 雑誌名: Front Pharmacol, 巻: 12 ページ: 759299
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.759299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccination against receptor for advanced glycation end products attenuates the progression of diabetic kidney disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Azegami T, Nakayama T, Hayashi K, Hishikawa A, Yoshimoto N, Nakamichi R, Itoh H.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 70(9) ページ: 2147-2158
  • DOI: 10.2337/db20-1257.
  • 査読あり
• [学会発表] DNA damage repair and altered epigenome in the kidney: as useful markers and therapeutic targets (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaori Hayashi
  • 学会等名: 第64回日本腎臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] Continuous non-mutagenic DNA damage in podocytes activates inflammatory response and may accelerate kidney aging (2021)
  • 著者名/発表者名: Ran Nakamichi, Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi, Toshiaki Monkawa, Hiroshi Itoh
  • 学会等名: ASN Kidney Week
  • 国際学会