新規CKD治療ターゲットとしての制御性B細胞-IL-10 system

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08693
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 深水 圭 久留米大学, 医学部, 教授 (80309781)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: AKI / IL-10 / IRI / 組織修復

研究実績の概要

急性腎障害は不可逆的な腎組織障害を起こす。その主座は尿細管間質障害であるが、修復過程に関する報告は少ない。急性腎障害おいて調節性サイトカインである Interleukin-10 (IL-10) が腎機能障害を抑制し得る可能性が報告されているが、その主要産生臓器は明らかではない。よって、まず最初に腎虚血再灌流障害モデルマウスに対するIL-10主要産生部位の特定を行なった。方法はGFP / IL-10レポーターマウスを用いて腎動脈結紮による腎虚血再灌流障害モデルを作製し、IL-10リクルート臓器として脾臓の有無による腎障害を評価した。その結果、IRIで腎組織におけるIL-10遺伝子発現は有意に増加した。血清IL-10はsham群では有意な変化はなかった。また、IRIにおいて脾摘による腎組織内IL-10の有意な変化は認めなかった。IRI 24時間後の腎組織障害度は脾摘群で有意に高かった。一方IRI 7日後においては脾摘群との有意差は認めなかった。IRI 24時間の尿細管間質に明らかな細胞浸潤は認めなかった。考察として、今回の実験ではIRIにおいて脾臓はIL-10の主要産生臓器ではないことが示唆された。腎臓内IL-10の上昇は細胞浸潤を伴っていないことから、IRI急性期における腎臓内組織からのIL-10産生の可能性が考えられる。以上よりIRIにおいてIL-10は腎局所的に誘導されることが判明した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

予想していた結果とやや違った結果となっているため、再現性を確認するために時間を要したことが理由として挙げられる。特にIRIによってIL-10産生のbregが脾臓においてその発現が増強していた。しかしながら、IRIを施した腎臓におけるIL-10産生細胞は、脾臓が今回IL-10産生の主座ではなかった。以上より腎臓局所でIL-10を産生しうる可能性について考えられる。

今後の研究の推進方策

IL-10産生Bregが腎臓においてどのような役割を担っているのか、保護的作用を有するかについて解明する必要がある。そのために今後IL-10産生BregのIRIモデルに対する直接的導入を検討していく予定である。潰瘍性大腸炎モデルの腸管では、IL-10産生Bregが大量に集積・存在しているとの報告がある。以上から、潰瘍性大腸炎マウスモデルにおいて腸管からBregを抽出し、IRIを施した腎臓に直接導入することによりBregが腎臓のどの部分に生着し、IL-10誘導性に腎保護に働く可能性について検討することで、IRIによる腎傷害が軽減される可能性について検討を行う予定である。細胞注入については、免疫抑制薬の使用などが必要となる可能性もあるが、さらにその投与方法を皮膜下、もしくは動脈内投与にするか、現在その方法について更なる検討を行なっているところである。腎機能の改善が認められれば、組織の改善効果の検証、修復に働く蛋白質の同定を行なっていきたい。結果次第では、新たなAKIに対する治療として今後臨床応用へ向け研究を継続していく所存である。

研究成果

• [雑誌論文] Triple combination therapy with telmisartan, amlodipine, and hydrochlorothiazide ameliorates albuminuria in a normotensive rat remnant kidney model (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Nakayama Y, Kodama G, Ota K, Taguchi K, Yusuke Kaida1, Yamagishi S and Fukami K.
  • 雑誌名: Renal Replacement Therapy 7:16, 2021 巻: 7 ページ: 16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single Needle Granulocyte and Monocyte Apheresis for Ulcerative Colitis: A Retrospective Safety Analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Yamasaki H, Mitsuyama K, Yamaga O, Sugihara G, Kaida Y, Shibata R, Hazama T, Yoshioka S, Torimura T, Fukami K, Yamashita N.
  • 雑誌名: Kurume Med J 巻: 66 ページ: 1-7
  • DOI: 10.2739/kurumemedj.MS661002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of single‐needle leukocyte apheresis for treatment of ulcerative colitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Shindo Yoichiro、Mitsuyama Keiichi、Yamasaki Hiroshi、Imai Tetsuro、Yoshioka Shinichiro、Kuwaki Kotaro、Yamauchi Ryosuke、Yoshimura Tetsuhiro、Araki Toshihiro、Morita Masaru、Tsuruta Kozo、Yamasaki Sayo、Fukami Kei、Torimura Takuji
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 巻: 24 ページ: 503～510
  • DOI: 10.1111/1744-9987.13539
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kinetics of Serum Carnitine Fractions in Patients With Chronic Kidney Disease Not on Dialysis (2020)
  • 著者名/発表者名: YANO JUNKO、ITO SAKUYA、KODAMA GOH、NAKAYAMA YOSUKE、KAIDA YUSUKE、YOKOTA YUNOSUKE、KINOSHITA YUKIE、TASHIRO KYOKO、FUKAMI KEI
  • 雑誌名: The Kurume Medical Journal 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.2739/kurumemedj.MS663001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] l ‐carnitine supplementation vs cycle ergometer exercise for physical activity and muscle status in hemodialysis patients: A randomized clinical trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Yano Junko、Kaida Yusuke、Maeda Takashi、Hashida Ryuki、Tonan Tatsuyuki、Nagata Shuji、Hazama Takuma、Nakayama Yosuke、Ito Sakuya、Kurokawa Yuka、Otome Takaomi、Shibata Ryo、Tashiro Kyoko、Kakuma Tatsuyuki、Matsuse Hiroo、Fukami Kei
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/1744-9987.13576
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new diagnostic indication device of a biomarker growth differentiation factor 15 for mitochondrial diseases: From laboratory to automated inspection (2020)
  • 著者名/発表者名: Koga Yasutoshi、Povalko Nataliya、Inoue Eisuke、Ishii Akiko、Fujii Katsunori、Fujii Tatsuya、Murayama Kei、Mogami Yukiko、Hata Ikue、Ikawa Masamichi、Fukami Kei、Fukumoto Yoshihiro、Nomura Masatoshi、Ichikawa Kazuki、Yoshida Kaori
  • 雑誌名: Journal of Inherited Metabolic Disease 巻: 44 ページ: 358～366
  • DOI: 10.1002/jimd.12317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of tolvaptan on renal involvement in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease according to different gene mutations (2020)
  • 著者名/発表者名: Moriyama Tomofumi、Nakayama Yosuke、Soejima Mikiko、Yokota Yunosuke、Ota Kanji、Ito Sakuya、Kodama Goh、Nakamura Nao、Kurokawa Yuka、Yano Junko、Ueda Utako、Takamiya Yoshimi、Kaida Yusuke、Hazama Takuma、Shibata Ryo、Koda Yoshiro、Fukami Kei
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 25 ページ: 251～260
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01988-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of switching from cinacalcet to etelcalcetide on secondary hyperparathyroidism in patients undergoing hemodialysis: an ESCORT trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Y, Kaida Y, Hazama T, Nakayama Y, Otome T, Shibata R, Ito S, Kodama G, Nakamura N, Kambe T, Moriyama T, Nagata A, Minami A, Ando R, Wada Y, Sugiyama M, Usui M, Chiba M, Moriyama A, Ohara A, Miyazaki H, Kakuma T, Fukami K.
  • 雑誌名: Renal Replacement Therapy 6:64, 2020 巻: 6 ページ: 64
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effects of RAGE-aptamer on development of monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kazufumi、Akagi Satoshi、Ejiri Kentaro、Yoshida Masashi、Miyoshi Toru、Sakaguchi Masakiyo、Amioka Naofumi、Suastika Luh Oliva Saraswati、Kondo Megumi、Nakayama Rie、Takaya Yoichi、Higashimoto Yuichiro、Fukami Kei、Matsubara Hiromi、Ito Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2020.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病における心筋障害発症メカニズムと治療を考える (2020)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腹膜透析患者に対する集学的管理 (2020)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 学会等名: 第65回日本透析医学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [図書] 臨床透析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 臨床医学出版
• [図書] 九州人工透析研究会誌 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂口由美子、水落記子、角 昌久、川崎真由美、深水 圭
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: -
• [図書] 九州人工透析研究会誌 (2020)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: -
• [図書] Pharma Medica (2020)
  • 著者名/発表者名: 田口顕正、深水 圭
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカルレビュー社