| 研究課題/領域番号 |
19K08731
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
井上 勉 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (30406475)
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| 研究分担者 |
岡田 浩一 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60233342)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | CCN2 / 腎線維化 / 慢性腎臓病 |
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| 研究実績の概要 |
【研究の目的】本研究は慢性腎臓病の新規治療薬の開発を最終目的とした基礎研究である。その過程として本研究計画では、我々のこれまでの研究成果から明らかとなった「活性化尿細管上皮細胞が産生するCCN2（旧称：connective tissue growth factor）の線維化促進作用」の詳細を検討し、新規治療薬候補の検討と、治療介入点を明らかにすることを目標としている。昨年度の研究成果を引き継ぎ、本年度も当初の研究計画通りに研究を進めた。
【当該年度の実績の概要】活性化尿細管上皮細胞が産生するCCN2が、同細胞上のintegrin／FAK（forcal adhesion kinase）を介して、Akt/GSK3β（glycogen synthase kinase 3β）/β-cateninのシグナル伝達系を動員することで、慢性腎臓病における腎線維化を促進する機序を明らかにしてきた。さらに、障害機序が異なる急性／慢性腎臓病モデルマウスを用いて、腎障害機序にかかわらずFAKのリン酸化が亢進する事を確認した。加えて（計画書にある通り）リン酸化部位までを同定することができた。我々はその中でも、腎線維化の進行に平行して持続的なリン酸化が生じているTyr397に注目した。さらに、CCN2モジュール4欠損線維芽細胞にwhole CCN2（wild type CCN2）発現ベクターを導入することで、同細胞の線維化促進形質が正常化することも確認できた。これまでは我々が作出した遺伝子改変マウスを用いた実験系で検討を進めてきたが、今後は同経路に関する一般的な阻害薬を活用して抗線維化形質を再現可能か（我々が同定した経路が新規治療薬開発のターゲットとなり得るか）を検証する計画とした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ほぼ計画書の通りに研究を進めることができている。当初はFAKのリン酸化阻害薬を利用する予定であったが、CCN2からの細胞内シグナル伝達系も、線維化に関わる事が広く知られているβ-cateninに帰着することが明らかとなったため、転写因子としてのβ-cateninの機能阻害を通した抗線維化効果を検討する方針とした（初年度報告の通り）。この点は、研究計画の一部変更ではあるものの、進捗としては順調と見なせる。CCN2-integrin相互作用を阻害するデコイペプチドを用いた新薬開発への検討は計画書の通りには進んでおらず、遅延していると判断される。以上から、総合的には「おおむね順調」と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究課題を1年延長し、計画の一部変更となった内容について、モデルマウスを用いた検討を行う予定とした。β-cateninの転写因子（複合体）への会合を阻害するICG-001をマウスモデル作成時点から投与し、その抗線維化作用を組織学的に確認する予定である。
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