新型エーラスダンロス症候群の皮膚症状の疾患モデル動物確立と病態メカニズム解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08745
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 吉沢 隆浩 信州大学, 学術研究院総合人間科学系, 助教 (40713392)
• 研究分担者: 古庄 知己 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90276311) ; 水本 秀二 名城大学, 薬学部, 准教授 (40443973)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群(mcEDS) / 疾患モデル動物 / デルマタン硫酸

研究実績の概要

筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群(mcEDS)は、本学医学部から報告された新規疾患で、CHST14遺伝子もしくはDSE遺伝子の病的変異を原因とする。これらの遺伝子はいずれもデルマタン硫酸(DS)の生合成に関わる酵素(D4ST1とDSE)をコードするが、mcEDSではD4ST1やDSEの酵素活性の消失によって全身のDSが欠乏する。DSは、コラーゲン細線維の集合などの細胞外マトリックスの構造や強度に重要と考えられているが、mcEDSの病態メカニズムの解明や治療法確立には至っていない。
申請者はこれまでに、mcEDSの疾患モデル動物として、Chst14遺伝子欠損マウス(Chst14 KO)を用いた解析を行ってきた。Chst14 KOの皮膚では、患者と類似したコラーゲン線維束の不明瞭化や、コラーゲン細線維の集合不全を認めた。また、mcEDS患者の皮膚では力学的脆弱性が認められることから、圧迫負荷を行い経時変化を観察したところ、Chst14 KOでは発赤や痂皮形成等の野性型よりも強い障害を呈した。mcEDS患者では創傷治癒の遅延が認められることから、開放創作成後の経時変化を観察したところ、野生型と比べてChst14 KOでは創傷治癒の遅延を認めた。皮膚線維芽細胞を用いた検討では、Chst14 KO由来の細胞で細胞増殖と遊走の低下を認めた。in vitroで細胞増殖/遊走の低下が認められたことから、DSの細胞に対する直接的な作用を疑い、創部に対するDS投与を行ったところ、in vivoでも創傷治癒の遅延が改善した。
これらのことから、Chst14/D4ST1によるDS合成は、細胞外マトリックスの構造や強度の維持と、皮膚線維芽細胞に対する直接的な増殖・遊走の促進という2つの作用により、皮膚機能に影響することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Mouse Models of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yoshizawa, Tomoki Kosho
  • 雑誌名: Genes 巻: 14(2) ページ: 436
  • DOI: 10.3390/genes14020436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Collagen Network Formation in In Vitro Models of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Ayana Hashimoto, Takuya Hirose, Kohei Hashimoto, Shuji Mizumoto, Yuko Nitahara-Kasahara, Shota Saka, Takahiro Yoshizawa, Takashi Okada, Shuhei Yamada, Tomoki Kosho, Takafumi Watanabe, Shinji Miyata, Yoshihiro Nomura
  • 雑誌名: Genes 巻: 14(2) ページ: 104582
  • DOI: 10.3390/genes14020308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 環境エンリッチメトを用いたChst14 KOマウスの出生率改善方法の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 嶋田新、吉沢隆浩、岩渕忍、江﨑真司、山中仁木、古庄知己
  • 学会等名: 信州実験動物研究会第40回研究発表会
• [学会発表] Chst14 KOマウスを用いた筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群の病態解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉沢隆浩、高橋有希、嶋田新、小野史子、岳鳳鳴、水本秀二、山中仁木、山田修平、古庄知己
  • 学会等名: 信州実験動物研究会第40回研究発表会
• [学会発表] 筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群(mcEDS)疾患モデルマウスを用いた骨病態解明への取り組み (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 有希、吉沢 隆浩、水本 秀二、 山田 修平、古庄 知己
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
• [学会発表] 筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群モデルマウスにおける大腸の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小野 史子、吉沢 隆浩、高橋 有希、水本 秀二、古庄 知己
  • 学会等名: 第3回日本エーラス・ダンロス症候群(EDS)研究会
• [学会発表] 疾患モデルマウスを用いた筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群の包括的骨病変解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋 有希、吉沢 隆浩、水本 秀二、上原 将志、渡邉 敬文、小野 史子、嶋田新、山田 修平、高橋 淳、古庄 知己
  • 学会等名: 第3回日本エーラス・ダンロス症候群(EDS)研究会
• [学会発表] Chst14 KOマウスを用いた筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群の皮膚病態の解析と治療法探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉沢 隆浩、高橋 有希、小野 史子、嶋田 新、岳 鳳鳴、水本 秀二、山田 修平、古庄 知己
  • 学会等名: 第3回日本エーラス・ダンロス症候群(EDS)研究会
• [備考] 研究紹介(吉沢隆浩)
  • URL: https://www.shinshu-u.ac.jp/institution/kiban/i-animal/news/2013/04/post-2.php
• [備考] 信州大学研究者総覧SOAR
  • URL: http://soar-rd.shinshu-u.ac.jp/profile/ja.OCyUumkh.html