| 研究課題/領域番号 |
19K08769
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| 研究機関 | 福井大学 |
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研究代表者 |
長谷川 稔 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (50283130)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 強皮症 / 線維化 / 治療 / 化合物 / 上皮間葉移行 |
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| 研究実績の概要 |
昨年度までの検討で、我々が着目した化合物LG283は、皮膚線維芽細胞におけるTGF-betaのSmad3シグナルを抑制して、細胞外基質蛋白の産生を有意に抑制することを示した。さらに、ブレオマイシン誘導性強皮症マウスモデルの皮膚硬化は、LG283の経口投与によって有意に抑制された。また、LG283による明らかな副作用は認められなかった。LG283が強皮症の治療薬候補となる可能性があることから、今年度はさらに詳細な検討を追加した。同マウスモデルの皮膚の血管障害を評価したところ、LG283の治療でブレオマイシンによる破壊性血管障害が抑制されることが明らかとなった。このモデルにおいて、LG283は線維化の初期にみられるマクロファージ、T細胞などの炎症細胞浸潤には有意な影響を示さなかった。また、炎症や線維化と関連する代表的なサイトカインの発現にも、調べた範囲ではLG283は有意な変化を及ぼさなかった。Smad3のリン酸化はブレオマイシンの注射部皮膚で上昇していたが、LG283によって有意に抑制された。また、TGF-beta/Smadシグナルの下流で上皮間葉移行や内皮間葉移行に関与する代表的な転写因子であるSnail1やSnail2の発現も、ブレオマイシンを注射した皮膚の表皮、血管内皮、繊維芽細胞、マクロファージなどで上昇していたが、LG283の内服によって有意に抑制された。このことから、LG283の内服治療は、TGF-beta/Smad/Snail経路を抑制して、ブレオマイシン誘導性の皮膚線維化や血管障害を軽減するものと考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
LG283が強皮症モデルマウスの皮膚硬化や血管障害を有意に抑制することが示され、その機序としてTGF-beta/Smad/Snailの経路を抑制することが示唆された。細胞実験、マウスモデルの実験とも順調に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
LG283が強皮症モデルマウスの皮膚硬化や血管障害を抑制する機序のひとつとして、上皮間葉移行や内皮間葉移行を抑制している可能性を検証するため、上皮細胞や内皮細胞に間葉移行を誘導させて、その過程でのLG283添加の影響を解析する。また、これらの結果を英文論文にまとめて報告する。
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