| 研究課題/領域番号 |
19K08774
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
中島 喜美子 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (20403892)
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| 研究分担者 |
山本 真有子 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (20423478)
中島 英貴 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (70314995)
佐野 栄紀 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (80273621)
片岡 佐誉 高知大学, 設備サポート戦略室, 技術専門職員 (00437708)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 乾癬 / Stat3 / ランゲルハンス細胞 / IL-23 |
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| 研究実績の概要 |
乾癬は、多遺伝子・多因子性の複合的要因のもとに、表皮と免疫細胞間の病的クロストークにより発症する。表皮炎症に引き続き自然免疫の賦活化、さらに獲得免疫、特にTh17細胞の活性化カスケードが再び表皮を刺激することにより乾癬の病態は形成される。我々は表皮細胞特異的に活性型Stat3を恒常的に発現するマウス(K5.Stat3C)を作製し、このマウスにおける臨床所見、病理所見、遺伝子プロファイル、生物学的製剤の効果がヒトの乾癬病態を再現するものであることを報告し、表皮におけるStat３の活性化がIL-23/IL-17シグナルを主とする免疫変調を誘導することを明らかにした ( Nat Med 2005;11:8212;49,
J Immunol 2011;186:4481)。表皮の免疫系細胞とりわけランゲルハンス(LC)細胞が乾癬の発症初期にどのような働きを演じているか未だ不明である。申請者らは、 diphtheria toxin投与により表皮内樹状細胞であるLangerhans cell（LC）を除去できるlangerin-DTR KI マウスとK5.Stat3Cマウスを交配すると乾癬様皮疹の誘導は完全に抑制され、乾癬病態におけるLCがIL-23を産生していることを確認した。さらに、ヒト乾癬病変におけるLCがIL-23を産生していることを明らかにした。これは、LCが乾癬様皮膚炎に必須の役割をしている事実を示唆する（J Dermatol Sci 2019; 93: 82-91）。本研究では、乾癬発症に必須であるLCの機能を詳細に検討する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
表皮に局在しているLCの皮膚所属リンパ節への遊走に転写因子であるzinc-finger E-box-binding-homobox(ZEB1/2)が関与しているとの報告がある（Eur J Immunol 2014; 44: 553）。申請者らは、Langerin-creマウスとZEB2 floxマウスを交配することで、LC特異的にZEB2を欠失したノックアウトマウス(Langerin-Cre: Zeb2 KO mice)を作製し、乾癬様病変の誘導を検討した。乾癬様病変の誘導は、イミキモド(IMQ)誘導モデルを用いた。まず、Langerin-Cre: Zeb2 KO miceにIMQを外用すると、表皮の肥厚は誘導され、コントロールマウスの表皮肥厚と有意差を認めなかった。Langerin-Cre: Zeb2 KO miceの乾癬様病変における遺伝子発現を、real-time RT-PCRを用いて検討したところ、乾癬関連遺伝子であるIL-17A, IL-17F, IL-22, IL-23p19, S100A8,β-defensins の発現はコントロールマウスと比較して有意差を認めなかった。次に、Langerin-Cre: Zeb2 KO miceの皮膚所属リンパ節へ遊走する樹状細胞(CD11c+MHC clase II+)およびLCs (CD207+CD326+CD11c+MHC class II)をフローサイトメトリー解析したところ、コントロールマウスと比較して、有意差を認めなかった。以上のことから、LCの機能におけるZeb2は、LCsの皮膚所属リンパ節への遊走および乾癬様病変誘導に関与せず、Zeb2の働きをZeb1などが代償している可能性を考えた。
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| 今後の研究の推進方策 |
1)LCは膜表面に発現したMHC classIIを介して外因性抗原を提示する。LC特異的にMHC class IIを欠失したKOマウスでは乾癬様皮膚炎がどのように影響を受けるかを検討する。
2)活性化した（あるいは乾癬特異的抗原を補足した）LCをin vitroでT細胞を刺激したのち、マウスに養子移入し乾癬様病変が再現できるか検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度の結果から次年度の計画が明確になり、次年度の研究費と合わせて試薬を購入する費用にあてる。
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