| 研究実績の概要 |
Histone deacetylase（HDAC）阻害剤によるチロシンキナーゼの活性化について３株の皮膚T細胞リンパ腫の細胞株（HH, MJ, Hut78）と複数のHDAC阻害剤（romidepsin, vorinostat, belinostat）を用いてアレイによるキノーム解析を行った。その結果多くのキナーゼは活性の変化を認めないか一部の実験系でのみ活性化を起こしていたが、annexin A2などごく一部のチロシンキナーゼは細胞腫、薬剤を問わず共通して活性化の亢進を認めた。同定されたキナーゼに関してUniprotやPhosphoSitePlusなどのデータベースを用いてpathway解析を行った。その結果、同定されたキナーゼの多くがSrc経路にかかわる分子であった。またWestern blot法でSrcのリン酸化に関して確認したところ、HDAC阻害剤の刺激によりSrcのリン酸化が誘導されているものが多かった。
Src経路は細胞の生存や増殖にかかわる経路で、抗がん剤に対する薬剤耐性にも関与することが報告されている。そこでSrc阻害剤のponatinibとHDAC阻害剤の１つであるromidepsinを用いて複数の細胞株を刺激したところ、それぞれ単剤で使用した時と比べて優位にアポトーシス誘導効果が増強していた。さらに他の皮膚T細胞リンパ腫の細胞株（Myla, SeAx）においても同様の結果が得られた。
近年HDAC阻害剤とチロシンキナーゼの合剤の開発も進められている。今回の研究で、臨床開発における基礎的な背景に貢献できるデータが得られた。
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