皮膚の内因性老化が促進する個体老化の実態と、炎症抑制介入による可逆性の探索

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08778
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 高橋 健造 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80291425)
• 研究分担者: 山口 さやか 琉球大学, 医学部附属病院, 講師 (70571397) ; 内海 大介 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40551958)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 皮膚老化 / 慢性炎症 / OCX2 / プロスタグランディンE2 / 内因子老化 / 外因性老化

研究実績の概要

我々はこれまでに、紫外線暴露や喫煙など外因性老化とは異なる、皮膚の内因性の自然老化の詳細を世代間の並体結合マウスを用いて解析してきた。その過程で2年を超える成獣マウスの皮膚の自然老化は、プロスタグランディン合成酵素であるCox2や炎症性カスパーゼ1の誘導を伴う持続性炎症が誘導され、fos遺伝子に代表される早期応答遺伝子群の持続発現として高齢マウスの皮膚に発現する帰結であることを明らかにした。 即ち、加齢による内因性皮膚老化は、紫外線暴露などの外因性老化によるプロスタグランディンに代表される慢性炎症と、必ずしも明確に区別できる現象ではなく、介入可能な可逆性の変化であると考えられる。
昨年度は、月齢12月目のマウスを多数準備し、これまでに抗老化作用のあるとされる薬剤とともに、慢性炎症を抑制すると知られている抗TNF抗体製剤（レミケード）、アスピリン、メトホルミン、ラパマイシン、ニコチンアミドモノヌクレオチド、オキサロ酢酸を、半年から1年に渡って多数のマウスに投与し続けている。これらの薬剤投与が終了後に、高齢マウスの各臓器をサンプリングし、これまでに我々が発見したプロスタグランディン合成酵素であるCox2や炎症性カスパーゼ1を源流とする皮膚の慢性炎症と皮膚の老化変化に、どの様な影響があり、さらに中枢神経にはどの様な影響をもたらすかを解析する。現在、薬剤負荷中であり、令和２年度にはマウスの各臓器を取り出し、具体的な遺伝子発現の変化を決定する。さらにこれを阻害することで皮膚のみならず、中枢神経や個体自体の老化を減速することが可能であるか観察する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

月齢12月のマウスに、抗TNF抗体製剤（レミケード）、アスピリン、メトホルミン、ラパマイシン、ニコチンアミドモノヌクレオチド、オキサロ酢酸を、半年から1年に渡って投与し続けている。現時点で解析結果が出ないのは、持続投与の期間が過ぎていないからで、令和２年度の夏頃には、長期投与のスケジュールが完了する。

今後の研究の推進方策

今後は、月齢12月のマウスから投与を継続中の、抗TNF抗体製剤（レミケード）、アスピリン、メトホルミン、ラパマイシン、ニコチンアミドモノヌクレオチド、オキサロ酢酸を1年に渡って投与し終了する。これらマウスの臓器や血清を採取し、マイクロアレーとトランスクリプトームによる解析に供する。血清は流血中の老化因子の濃度の決定に使用する。マウス皮膚にけるCox2やカスパーゼ1の発現や、fos等の遺伝子発現を決定し、薬剤付加のない高齢マウスの検体を比較する。
ジャクソン研究所より市販のCAG-flpxP-Ptgs2 マウスに、表皮角化細胞特異的K5-Cre/Ert マウスと掛け合わせ、皮膚からのプロスタノイドの分泌を消失させたマウスにおける、皮膚老化や全身老化を各々の表現型で追跡する。

次年度使用額が生じた理由

次年度に解析検体などが多数予想され、必要とすると考えた。
現在は薬物負荷を継続中である。

研究成果

• [雑誌論文] Behavioral therapy ceased cold water immersion dependence in a patient with familial erythromelalgia caused by SCN9A mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Makoto、Yamaguchi Sayaka、Omine Takuya、Miyagi Takuya、Arakaki Osao、Yamamoto Yu-ichi、Takahashi Kenzo
  • 雑誌名: JAAD Case Reports 巻: 5 ページ: 806～808
  • DOI: 10.1016/j.jdcr.2019.07.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The significance of tumor cells-derived MFG-E8 in tumor growth of angiosarcoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Chisako、Motegi Sei-ichiro、Ohira Aoi、Yamaguchi Sayaka、Sekiguchi Akiko、Yasuda Masahito、Nakamura Hideharu、Makiguchi Takaya、Yokoo Satoshi、Hoshina Daichi、Abe Riichiro、Takahashi Kenzo、Ishikawa Osamu
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 96 ページ: 18～25
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2019.08.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pediculus humanus capitis : Pyrethroid resistance and utility of scanning electron microscopy (2019)
  • 著者名/発表者名: Minakawa Satoko、Matsuzaki Yasushi、Yamaguchi Sayaka、Takahashi Kenzo、Kayaba Hiroyuki、Sawamura Daisuke
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 ページ: e418-e419
  • DOI: https://doi.org/10.1111/1346-8138.15009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Twenty‐four‐week interim analysis from a phase 3 open‐label trial of adalimumab in Japanese patients with moderate to severe hidradenitis suppurativa (2019)
  • 著者名/発表者名: Morita Akimichi、Takahashi Hidetoshi、Ozawa Kentaro、Imafuku Shinichi、Nakama Takekuni、Takahashi Kenzo、Matsuyama Takashi、Okubo Yukari、Kitamura Susumu、Matsuda Naoto、Zhao Yiwei、Yokoyama Masayuki、Hayashi Nobukazu、Terui Tadashi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 ページ: 745～751
  • DOI: https://doi.org/10.1111/1346-8138.14997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular signal‐regulated kinase activation of self‐healing Langerhans cell histiocytosis: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneshima Akiko、Yamaguchi Sayaka、Miyagi Takuya、Kariya Yoshiyuki、Awazawa Tsuyoshi、Ohshiro Tokiko、Hyakuna Nobuyuki、Nakanishi Koichi、Takahashi Kenzo
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 ページ: 812～815
  • DOI: https://doi.org/10.1111/1346-8138.14996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] K1 gene transformation activities in AIDS-related and classic type Kaposi’s sarcoma: Correlation with clinical presentation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamanaha-Nakasone Ayumi、Uehara Karina、Tanabe Yasuka、Ishikawa Haruna、Yamakawa Natsuko、Toyoda Zensei、Kurima Kiyoto、Kina Shinichiro、Tsuneki Masayuki、Okubo Yuko、Yamaguchi Sayaka、Utsumi Daisuke、Takahashi Kenzo、Arakawa Hirofumi、Arasaki Akira、Kinjo Takao
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 6416
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-42763-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression Changes of Structural Protein Genes May Be Related to Adaptive Skin Characteristics Specific to Humans (2019)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Nami、Utsumi Daisuke、Takahashi Kenzo、Matsumoto-Oda Akiko、Nyachieo Atunga、Chai Daniel、Jillani Ngalla、Imai Hiroo、Satta Yoko、Terai Yohey
  • 雑誌名: Genome Biology and Evolution 巻: 11 ページ: 613～628
  • DOI: https://doi.org/10.1093/gbe/evz007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-sectional multicenter observational study of psoriatic arthritis in Japanese patients: Relationship between skin and joint symptoms and results of treatment with tumor necrosis factor-α inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta Noriko、Narisawa Yutaka、Imafuku Shinichi、Ito Kotaro、Yamaguchi Kazuki、Miyagi Takuya、Takahashi Kenzo、et all
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 ページ: 193～198
  • DOI: https://doi.org/10.1111/1346-8138.14745
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cutaneous phaeohyphomycosis caused by Microsphaeropsis arundinis in a Japanese patient with cardiac sarcoidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanashiro Fukuko、Yamaguchi Sayaka、Awazawa Ryoko、Sano Ayako、Takahashi Kenzo
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 ページ: e170～e172
  • DOI: https://doi.org/10.1111/1346-8138.14682
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endangered Zoonotic Fungal Species from Chicken (<i>Gallus gallus domestics</i>) (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Sayaka
  • 雑誌名: Medical Mycology Journal 巻: 60 ページ: 45～49
  • DOI: https://doi.org/10.3314/mmj.19.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Subcutaneous Dermatofibrosarcoma Protuberance (2019)
  • 著者名/発表者名: OMINE Takuya、AWAZAWA Tsuyoshi、YAMAGUCHI Sayaka、AWAZAWA Ryoko、YAMAMOTO Yuichi、TAKAHASHI Kenzo
  • 雑誌名: Nishi Nihon Hifuka 巻: 81 ページ: 187～191
  • DOI: 10.2336/nishinihonhifu.81.187
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集 細菌・抗酸菌感染症 オオウナギ咬傷後に生じたMycobacterium marinum感染症の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 誠、大嶺 卓也、苅谷 嘉之、山口 さやか、新嘉喜 長、山本 雄一、高橋 健造
  • 雑誌名: 皮膚科の臨床 巻: 61 ページ: 326～327
  • DOI: https://doi.org/10.18888/hi.0000001254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【臀部の皮膚疾患】臨床例 難治性臀部潰瘍を呈した抗リン脂質抗体症候群 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松尾 雄司, 宮城 拓也, 與那嶺 周平, 苅谷 嘉之, 山本 雄一, 高橋 健造
  • 雑誌名: 皮膚病診療 巻: 41 ページ: 157-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Cases of Squamous Cell Carcinoma Arising on Refractory Skin Ulcers in Patients with a History of Hansen's Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: FUKAI Kyoko、KOMATSU Kotaro、MATSUO Yuji、HAYASHI Kentaro、KARIYA Yoshiyuki、MIYAGI Takuya、YAMAGUCHI Takuya、TERUYA Misao、TAKAHASHI Kenzo
  • 雑誌名: Nishi Nihon Hifuka 巻: 81 ページ: 115～119
  • DOI: 10.2336/nishinihonhifu.81.115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful Treatment with Methotrexate for Eosinophilic Fasciitis (2019)
  • 著者名/発表者名: HORIGUCHI Ayumi、MIYAGI Takuya、YAMAGUCHI Sayaka、TAKAHASHI Kenzo
  • 雑誌名: Nishi Nihon Hifuka 巻: 81 ページ: 289～292
  • DOI: 10.2336/nishinihonhifu.81.289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 入院加療を要したPVL産生MRSAによる皮膚感染症の小児2症例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 花城 ふく子, 山口 さやか, 上地 幸平, 上原 絵里子
  • 雑誌名: 日本小児皮膚科学会雑誌 巻: 38 ページ: 120-125
  • 査読あり
• [雑誌論文] ケルズス禿瘡に合併したブドウ球菌感染により生じた頭部皮膚潰瘍 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深井 恭子, 兼島 明子, 松尾 雄司, 山口 さやか, 宮城 拓也, 山本 雄一, 高橋 健造
  • 雑誌名: 日本小児皮膚科学会雑誌 巻: 38 ページ: 116-119
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Iatrogenic Kaposi's Sarcoma Relapsed with Worsening of the General Condition with Pneumonia and Urinary Tract Infection (2019)
  • 著者名/発表者名: HORIGUCHI Ayumi、YAMAGUCHI Sayaka、AWAZAWA Ryoko、TAKAHASHI Kenzo
  • 雑誌名: Nishi Nihon Hifuka 巻: 81 ページ: 491～495
  • DOI: 10.2336/nishinihonhifu.81.491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 沖縄の多彩な皮膚病の現状と、疾患背景の理解 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋健造
  • 雑誌名: JAPANESE JOURNAL OF LEPROSY 巻: 88 ページ: 39～41
  • DOI: 10.5025/hansen.88.39
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集クリニックで診る小児アトピー性皮膚炎のプライマリケア 小児の皮膚の特徴：成人との違い (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋健造
  • 雑誌名: 小児科 巻: 60 ページ: 91-96
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 新・皮膚科セミナリウム 節足動物と皮膚疾患 アタマジラミ症 世界の現状と日本の課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 さやか, 高橋 健造
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 129 ページ: 2513-2517
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 知っておくべき・知っておきたい小児の皮膚疾患/症状 知っておくと役に立つ皮膚疾患/症状ジベルバラ色粃糠疹・苔癬状粃糠疹 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 さやか, 高橋 健造
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 11 ページ: 1607-1613
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 【疥癬バスターズ2019 疥癬はなぜ根絶できないのか?】(Part1) 疥癬を知ろう 疥癬皮疹のバリエーション(case2) 全身角化型疥癬. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐久川 裕行, 山口 さやか, 山本 雄一, 高橋 健造
  • 雑誌名: Visual Dermatology 巻: 18 ページ: 776-779
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] アダリムマブ・化膿性汗腺炎診療の手引き策定委員会: 適正使用の手引き 化膿性汗腺炎におけるアダリムマブの使用上の注意/化膿性汗腺炎の診療の手引き (2019)
  • 著者名/発表者名: 照井 正, 大槻 マミ太郎, 黒川 一郎, 佐藤 伸一, 高橋 健造, 鳥居 秀嗣, 林 伸和, 森田 明理
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 129 ページ: 325-329
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 境界領域の診療 皮膚科的疾患 爪の異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口さやか
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 51 ページ: 1472-1476
• [学会発表] Drug survival rate of anti-IL-17 antibodies for Japanese psoriasis patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagi Takuya, Yu-ichi Yamamoto，Takahashi Kenzo
  • 学会等名: he 43st annual meeting of the Japanese society for invesitigative dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Cutaneous angiosarcoma in Okinawa located at the southernmost part of Japan. A retrospective study of 92 patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoi Ohira, Sayaka Yamaguchi, Daisuke Utsumi, Kenzo Takahashi
  • 学会等名: world congress dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] A retrospective study of 92 patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Yamaguchi, Kenzo Takahashi
  • 学会等名: A retrospective study of 92 patients. world congress dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] 2018年度琉球大学医学部皮膚科外来紹介患者のまとめ. (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 さやか, 上原 遥, 兼島 明子, 伊藤 誠, 松尾 雄司, 佐久川 裕行, 山城 充士, 深井 恭子, 岡本 有香, 宮城 拓也, 林 健太郎, 安村 涼, 内海 大介, 新嘉喜 長, 山本 雄一, 高橋健造
  • 学会等名: 第87回沖縄地方会
• [学会発表] 高齢女性に発症したヘイリー・ヘイリー病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口さやか, 高橋健造
  • 学会等名: 第34回角化症研究会
• [学会発表] 高齢者に発症したヘイリー・ヘイリー病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口さやか, 高橋健造
  • 学会等名: 第15回加齢皮膚医学研究会
• [学会発表] SCN9A遺伝子異常による肢端紅痛症患者に対するラコサミドの有効性と安全性の評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口さやか、伊藤誠、内海大介、宮城拓也、山本雄一、高橋健造
  • 学会等名: 第4回黒潮カンファレンス