| 研究課題/領域番号 |
19K08792
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
大森 深雪 愛媛大学, 医学系研究科, 講師 (30462667)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 慢性炎症 / 皮膚 / エピゲノム / 代謝リモデリング |
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| 研究実績の概要 |
生体を構成する臓器は、代謝やエピゲノムの変化を伴いながら増殖・分化した細胞の集合体である。その個々の細胞が外来異物や物理的・化学的侵襲に晒されると、細胞は一過性の炎症状態となり恒常性が一時的に乱される。この侵襲が反復あるいは持続すると、恒常性を乱された細胞が慢性的に蓄積する状態となる。以上の‘炎症細胞の慢性的集積’状態は、近年増加するアレルギー・自己免疫疾患・がん・肥満などの慢性疾患の基盤となる病態そのものである。
炎症の頻発や持続が細胞の疲弊や老化をひきおこす過程では、代謝変化やエピゲノム変化を伴うことが近年明らかになりつつある。しかし、慢性炎症の背景で起こる細胞の疲弊・老化と代謝・エピゲノムの変化の関連性については不明な点が多々残されている。そこで本研究では、皮膚をモデル臓器として、頻発・持続する細胞システムの撹乱が慢性炎症状態や細胞老化を惹起する、という仮説に基づき、皮膚の細胞老化をもたらす慢性炎症実験モデルを用いて、炭素代謝やエピゲノム変化が細胞老化の過程で担う役割について検討する。
細胞で起こる様々な遺伝子の転写は、エピゲノム状態の変化によって調節されている。エピゲノム状態の変化にはヒストンを構成するアミノ酸の化学修飾が深く関与する。本研究では、ヒストンH3のリジンのメチル化・脱メチル化に関与する分子を表皮ケラチノサイト特異的に欠損したマウスを作製して、慢性炎症に伴って獲得する皮膚の老化形質におけるヒストンH3メチル化の意義について問う。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、タモキシフェンを投与することにより、表皮基底層に発現するケラチン14プロモーター依存的に標的遺伝子を欠損できるマウスを用いる。初年度の研究計画に先んじて、まず、タモキシフェンの投与量・経路・部位・回数などの条件検討から研究を開始した。その結果、タモキシフェン2mgの経皮的な投与を耳介・背部・尾に５日間連投することにより、目的の遺伝子が欠損することを確認した。研究を行う過程で、タモキシフェン投与による一過性の皮膚の腫脹が発見されたため、現在、タモキシフェンが表皮の遺伝子発現に及ぼす影響を精査している。
初年度の研究計画では、慢性皮膚炎実験モデルの最適化を予定していた。
慢性皮膚炎実験モデルとして、ハプテン抗原の反復投与による遅延型過敏症および紫外線への断続的暴露の実験系を検討した。ハプテン抗原の反復投与による遅延型過敏症の皮膚および所属リンパ節における炎症状態に関しては、予定通り解析する準備が整った。また、紫外線断続照射実験モデルに関しても、紫外線の照射量と期間について条件を検討し、一定の条件下で紫外線応答性の皮膚性状の変化が確認できた。現在、表皮の細胞老化が観察できる紫外線照射条件を検討中である。
研究を進める過程での検討事項がいくつか残るものの、初年度に実施を計画した慢性皮膚炎症実験モデルの最適化は概ね終えている状況である。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究の申請時に予定していた遺伝子の発現を正に調節するヒストンH3K27の脱メチル化関連分子に加えて、これらの分子と協働が報告されているヒストンH3K4のメチル化関連分子についても、Tamoxifen誘導型の表皮ケラチノサイト特異的遺伝子欠損マウスを掛け合わせにより作出し、研究の円滑な進行に備えた。2年目は、慢性炎症実験モデルを作出したマウスに施し、最終的には研究の対象とする分子をひとつに絞って、申請時に予定した細胞老化におけるヒストンH3のメチル化の役割についての研究を進める予定である。
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