SLEモデルマウスにおける炎症性単球の病態への関与の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08797
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 宮川 史 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (00346024)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / インターフェロン制御因子 / 炎症性単球 / I型インターフェロン / NF-kB / 自己抗体 / 臓器障害

研究実績の概要

我々は既にプリスタン誘発性全身性エリテマトーデス（SLE）モデルマウスを用いて、自己抗体の産生はインターフェロン制御因子（IRF）7/I型インターフェロン（IFN）経路に、臓器障害はNF-kB経路により制御されていることを報告した。I型IFNの転写に関与するIRF7を欠損したIRF7欠損マウスでは、野生型マウスと同程度に糸球体腎炎を発症するが、自己抗体の産生は認められない。一方、I型IFNとNF-kBの両者の転写に関与するIRF8を欠損したIRF8欠損マウスでは、抗体産生は起こらず、糸球体腎炎の程度も野生型マウスより軽減した。我々は野生型マウス、IRF7欠損マウスではプリスタン投与後に組織への炎症性単球の浸潤がみられるが、IRF8欠損マウスではみられないことを見出した。さらに野生型マウス由来の炎症性単球は、自己抗原（二本鎖DNA；dsDNA）に反応してI型IFNと炎症性サイトカインを産生するが、IRF7欠損マウス由来の炎症性単球は炎症性サイトカインのみ産生することも明らかにした。炎症性単球は時間とともに脾臓において樹状細胞に分化し、dsDNAに反応した。この樹状細胞への分化は、系統の異なる宿主においても生じたことより、cell-intrinsicであることも明らかにした。本研究によりプリスタン投与により生じるIRF7欠損マウスとIRF8欠損マウスの形質の差異が、炎症性単球から産生されるサイトカインに起因していることが明らかとなった。SLEはフレアを繰り返す疾患であり、単球の可塑性がSLEの病態形成やフレア時の症状に関与している可能性が考えられた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

順調に進んでおり成果を国際誌に発表した。

今後の研究の推進方策

炎症性単球は感染や炎症時に骨髄より組織に動員され、局所で微生物の排除に関与すると考えられていたが、自己免疫疾患の病態に関与しているかどうかについてはあまり分かっていなかった。本研究で自己免疫疾患であるSLEにおける炎症性単球および炎症性樹状細胞の役割の一端が明らかになったことより、今後は治療に応用できるかを検討したい。具体的には、炎症性単球の組織への遊走やホーミングを阻止する化学物質や薬剤を用いることで、SLEの症状、特にフレアを抑制することができるかどうかの検討を進めていきたい。さらに他の自己免疫疾患や炎症性疾患においても炎症性単球が病態に関与している可能性があるため、他の疾患モデルマウスを用いて検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Current Perspective Regarding the Immunopathogenesis of Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DIHS/DRESS). (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Asada H
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 ページ: 2147
  • DOI: 10.3390/ijms22042147.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare combination of holocrine poroma with follicular germinative differentiation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Mitsui Y, Fukumoto T, Miyagawa F, Shinkuma S, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 ページ: e192-e193
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15791.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of systemic sarcoidosis involving skin lesions that exhibited histological evidence of interstitial granulomatous dermatitis accompanied by widespread thrombophlebitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Yamaoka K, Miyamoto S, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 ページ: e159-e160
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15768.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anaplastic lymphoma kinase-negative systemic anaplastic large cell lymphoma with secondary involvement of the breast. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 ページ: e90-e91
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15678.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of anti-laminin γ1 pemphigoid associated with ulcerative colitis and acquired perforating dermatosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakehi Y, Miyagawa F, Ogawa K, Hashimoto T, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 ページ: e35-e36
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15624.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognosis of patients with adult T-cell leukemia/lymphoma in Japan: A nationwide hospital-based study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Y, Iwanaga M, Nosaka K, Ishitsuka K, Ishizawa K, Ito S, Amano M, Ishida T, Uike N, Utsunomiya A, Ohshima K, Tanaka J, Tokura Y, Tobinai K, Watanabe T, Uchimaru K, Tsukasaki K; for collaborative Investigators.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 ページ: 4567-4580
  • DOI: 10.1111/cas.14658.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generalized morphea with extensive telangiectasia on the palms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 ページ: e22-e23
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15609.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parallel changes in serum thymus and activation-regulated chemokine levels in response to flare-ups in drug-induced hypersensitivity syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanatani Y, Miyagawa F, Ogawa K, Arima A, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e417-e419
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15548.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apocrine mixed tumor of the skin with panfollicular differentiation: A rare case report with immunohistochemical evaluation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurimoto T, Ogawa K, Koga K, Ishida E, Mitsui Y, Nomi K, Miyagawa F, Shinkuma S, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e408-e410
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15539.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory monocyte-derived dendritic cells mediate autoimmunity in murine model of systemic lupus erythematosus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Tagaya Y, Ozato K, Horie K, Asada H
  • 雑誌名: J Transl Autoimmun 巻: 15 ページ: 100060
  • DOI: 10.1016/j.jtauto.2020.100060.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Composite EBV-negative marginal zone lymphoma and angioimmunoblastic T-cell lymphoma presenting as multiple subcutaneous nodules. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Nakajima A, Ogawa K, Takeda M, Nakamine H, Amano I, Asada H
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 30 ページ: 427-429
  • DOI: 10.1684/ejd.2020.3810.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced induction of human β-defensins is involved in the pathological mechanism of cutaneous adverse effects caused by epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ommori R, Nakamura Y, Miyagawa F, Shobatake C, Ogawa K, Koyama F, Sho M, Ota I, Kitahara T, Hontsu S, Muro S, Asada H
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol 巻: 45 ページ: 1055-1058
  • DOI: 10.1111/ced.14311.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired agminated melanocytic nevus in the acral area is a potential mimicker of acral lentiginous melanoma: A three-case series report and published work review. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Fujimoto M, Takai T, Mitsui Y, Iwasa K, Ohsita A, Komori S, Asai J, Azukizawa H, Miyagawa F, Yurugi S, Kuwahara M, Sasaki C, Ando J, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: 770-773
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15353.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary cutaneous follicle center lymphomas with high Ki-67 indices arising on the arm and leg. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Ogawa K, Kurimoto T, Nakajima A, Himuro Y, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e278-e280
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15359.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of nodal nevus with melanocytic cell aggregates in the lymphatic hilum: A potential diagnostic pitfall that requires differentiation from metastatic melanoma of the lymph node. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Kobayashi N, Miyagawa F, Nakai T, Fukumoto T, Mitsui Y, Arai E, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e242-e244
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15325.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation Between Expression of CD134, a Human Herpesvirus 6 Cellular Receptor, on CD4+ T cells and Th2-type Immune Responses in Drug-induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Nakamura-Nishimura Y, Kanatani Y, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 100 ページ: adv00102
  • DOI: 10.2340/00015555-3465.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adult-onset Asymmetrical Lipomatosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Miyagawa F, Ogawa K, Yurugi S, Kuwahara M, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 100 ページ: adv00080
  • DOI: 10.2340/00015555-3439.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First case report of the coexistence of hydrophilic polymer embolism and cholesterol crystal embolism associated with an endovascular procedure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mashiba K, Mitsui Y, Ogawa K, Miyagawa F, Miyata R, Kuwahara M, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e93-e95
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15223.
  • 査読あり
• [学会発表] Inflammatory monocyte-derived dendritic cells mediate autoimmunity in murine lupus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fumi Miyagawa, Hideo Asada
  • 学会等名: The 45th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Persistent HHV-6 infection has an increased risk of more severe complications in patients with DIHS (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nishimura, Fumi Miyagawa, Hideaki Watanabe, Masahiro Kira, Saeko Nakajima, Yuko Higashi, Hideo Asada
  • 学会等名: The 45th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced induction of human b-defensins is involved in the pathological mechanism of cutaneous adverse effects caused by EGFR inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Rie Ommori, Yuki Nakamura, Fumi Miyagawa, Chinatsu Shobatake, Kohei Ogawa, Fumikazu Koyama, Masayuki Sho, Ichiro Ota, Tadashi Kitahara, Shigeto Hontsu, Sigeo Muro, Hideo Asada
  • 学会等名: The 45th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammatory monocyte-derived dendritic cells mediate autoimmunity in murine model of systemic lupus erythematosus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fumi Miyagawa, Hideo Asada
  • 学会等名: The 78th annual meeting of Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会