凍瘡様皮疹を呈する自己炎症性疾患における新規遺伝子変異同定と病態解析

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08798
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 金澤 伸雄 兵庫医科大学, 医学部, 主任教授 (90343227)
• 研究分担者: 国本 佳代 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (10438278)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 凍瘡様皮疹 / 自己炎症性疾患 / 新規遺伝子変異

研究実績の概要

昨年度より解析を進めている、乳児期から発熱と凍瘡様皮疹を反復する父子例に見出された、IFN調節遺伝子の新規ヘテロ変異については、培養細胞に変異遺伝子を導入しIFNで刺激後の応答遺伝子の発現をルシフェラーゼアッセイで確認する系を用いて検証を進めている。しかし、これまでのところ変異による差を認めておらず、この遺伝子変異が本当に疾患責任遺伝子なのか検証する必要も含め、現在検討を進めている。
昨年度に両親とトリオでのエキソーム解析を行った Weber-Christian病の症例については、末梢血でのmRNA発現によるIFN scoreは高いものの、候補となる遺伝子変異を見出すことはできなかった。
今年度は、生後間もなくから発熱を伴わない全身に浸潤の強い浮腫性紅斑が多数出現し、CRP高値と進行性の貧血を認める症例についてトリオエキソーム解析を行い、本邦ではまだ報告のないSAMD9L遺伝子の１塩基挿入変異
を見出した。SAMD9Lは常染色体優性遺伝性疾患の運動失調-汎血球減少症候群（APS）の原因遺伝子として知られ、骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病とも関連することが報告されているが、最近、デノボのフレームシフト変異による自己炎症性疾患（SAMD9L-mediated autoinflammatory disease: SAAD）が報告されており、本邦初の症例として学会報告した。
また、64歳発症の発症の再発性耳介軟骨炎と発熱を伴う多形紅斑様皮疹にてシュニッツラー症候群との診断で加療されていた症例について、最近報告されたVEXAS症候群を疑ってUBA1遺伝子の変異を検討したところ、既報の疾患関連遺伝子変異をほぼヘテロで見出し、診断確定となった。現在、唾液や皮疹からの遺伝子変異の解析を行い、モザイクの可能性について検討中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

遺伝性自己炎症疾患に対する遺伝子検査が保険適応となったことにより研究代表者への直接の症例相談が減ってはいるが、それでも原因不明な症例の相談があり、新たな変異が見出されている。

今後の研究の推進方策

今後も、日本免疫不全・自己炎症学会の症例相談に相談された症例を含め、関連学会の抄録・発表症例に注意し、解析対象の集積に励む予定である。

次年度使用額が生じた理由

症例が想定していたほど集らず、遺伝子解析が進まなかった。また、新型コロナウイルス流行のため、学会出張や検体収集のための出張が全くできなかった。今後の感染状況にもよるが、今年度は新規遺伝子解析と機能解析を積極的に進め、対外的にもアピールしていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Pluripotent stem cell-based screening identifies CUDC-907 as an effective compound for restoring the in vitro phenotype of Nakajo-Nishimura syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kase N, Terashima M, Ohta A, Niwa A, Honda-Ozaki F, Kawasaki Y, Nakahata T, Kanazawa N, Saito MK.
  • 雑誌名: Stem Cells Transl Med 巻: 10 ページ: 455-464
  • DOI: 10.1002/sctm.20-0198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myositis with sarcoplasmic inclusions in Nakajo-Nishimura syndrome: a genetic inflammatory myopathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayaki T, Murata K, Kanazawa N, Uruha A, Ohmura K, Sugie K, Kasagi S, Li F, Mori M, Nakajima R, Sasai T, Nishino I, Ueno S, Urushitani M, Furukawa F, Ito H, Takahashi R.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: 46 ページ: 579-587
  • DOI: 10.1111/nan.12614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dental treatment for patients with Nakajo-Nishimura syndrome: Report of three cases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Tojyo I, Shintani Y, Nakanishi T, Mizobata N, Takeda Y, Suzuki S, Ieda S, Ueda M, Kanazawa N, Fujita S.
  • 雑誌名: J Oral Maxillofac Surg Med Pathol 巻: 32 ページ: 129-131
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2019.10.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] ISSAID/EMQN best practice guidelines for the genetic diagnosis of monogenic autoinflammatory diseases in the next generation sequencing era. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinar Y, Ceccherini I, Rowczenio D, Aksentijevich I, Arostegui J, Ben-Chetrit E, Boursier G, Gattorno M, Hayrapetyan H, Ida H, Kanazawa N, Lachmann HJ, Mensa-Vilaro A, Nishikomori R, Oberkanins C, Obici L, Ohara O, Ozen S, Sarkisian T, Sheils K, Wolstenholme N, Zonneveld-Huijssoon E, van Gijn ME, Touitou I
  • 雑誌名: Clin Chem 巻: 66 ページ: 525-536
  • DOI: 10.1093/clinchem/hvaa024
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 筋炎と遺伝性金疾患の間ー中條-西村症候群ー (2020)
  • 著者名/発表者名: 森めぐみ、金澤伸雄、村田謙也、伊東秀文
  • 雑誌名: 神経治療 巻: 37 ページ: 162-164
• [雑誌論文] CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature) (2020)
  • 著者名/発表者名: 金澤伸雄
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 78増刊号7 ページ: 432-435
• [学会発表] 生後早期より紅斑,進行性の貧血,持続性の炎症反応増加を認めSAMD9L-associated autoinflammatory diseaseと診断した1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 白木真由香、門脇紗織、川本典生、仁平寛士、本田吉孝、井澤和司、金澤伸雄、木下晃、吉浦孝一郎、大西秀典
  • 学会等名: 第4回日本免疫不全自己炎症学会