| 研究課題/領域番号 |
19K08807
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
三村 尚也 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (00422220)
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| 研究分担者 |
堺田 恵美子 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (60422218)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / エピジェネティック / モデルマウス |
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| 研究実績の概要 |
形質細胞の難治性悪性腫瘍である多発性骨髄腫においては、その発症と進展にヒストンメチル化異常が関与し、ヒストン脱メチル化酵素UTXの不活性型変異が報告されている。成熟B細胞のみでUtxが欠損し、かつ活性型Braf-V600E変異が生じるコンパウンドマウスを作製したところ、一定数のマウスが多発性骨髄腫を発症した。この新たな骨髄腫モデルマウスのエピジェネティック異常を解明して治療標的遺伝子を同定することと、統合的エピジェネティック治療の確立を目的として本研究を進めている。
当該年度では、ヒストンユビキチン化に関与するBMI1のダウンレギュレーターであるPTC596の前臨床的な抗骨髄腫効果とその作用機序について詳細に検討し、論文発表した（Nagai Y, et al. Sci Rep. 2021）。PTC596はBMI1を直接標的とはしていないものの、BMI1の蛋白レベルを減少させ、更にボルテゾミブもBMI1の転写を抑制することを見出した。PTC596単剤では微小管重合阻害による細胞周期停止を誘導し、更にプロテアソーム阻害剤との併用療法によって致死的な小胞体ストレスが増強することが明らかとなった。PTC596単剤あるいはプロテアソーム阻害剤との併用療法は、特にアグレッシブ骨髄腫治療の治療戦略として有望であると考えられた。
コンパウンドマウス解析に関しては、Utx欠損による骨髄腫発症のエピジェネティック機序について引き続き検討中である。また、in vitroで培養した腫瘍細胞に対してはこれまでに、EZH2/EZH1阻害剤やプロテアソーム阻害剤との併用療法、Braf阻害剤の治療効果を明らかとしてきた。今までの研究結果から、多発性骨髄腫に対する統合的エピジェネティック治療の候補薬が同定されつつある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
BMIを減少させるPTC596が新規エピジェネティック治療の候補として見出されており、統合的治療の推進に寄与するものである。マウスの解析も進行中であり、エピジェネティックな骨髄腫の発症機序に迫りつつある状況である。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度では、コンパウンドマウス解析をまとめて、Utx欠損による骨髄腫発症のエピジェネティック機序について明らかにしたい。その結果を踏まえて、多発性骨髄腫に対する統合的エピジェネティック治療の最良な戦略を提示することを目的とする。
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