研究課題
造血に関わるマスター転写因子群は、ネットワークを形成して造血分化を司る。マスター転写因子の近傍に位置するエンハンサーの密集体「スーパーエンハンサー」が、他の転写因子やヒストン修飾因子により制御されることを介して、転写因子ネットワークを調節しているらしいことが最近明らかとなった。しかし、スーパーエンハンサーの制御異常が急性白血病発症の直接のトリガーとなるのかは不明である。そこで本研究は、スーパーエンハンサーの制御異常が白血病発症に寄与することを明らかにし、どのようにスーパーエンハンサーの制御異常が誘導されるのかを明らかにすることを企図して計画された。本年は、マスター転写因子のスーパーエンハンサーの欠失が、白血病の発症や維持に関与するのかを検討した。好中球分化に必須のTFであるGFI1のSE (GFI1-SE)は、赤白血病において抑制されており、スーパーエンハンサーを抑制するヒストン就職因子LSD1の阻害剤によって活性化する。そしてこの活性化が見られる白血病においてのみ、LSD1阻害剤は顆粒球系への分化誘導と抗白血病効果を発揮することが明らかとなった。さらに、GFI1-SEを欠損した赤白血病細胞株を樹立し、LSD1阻害剤に暴露させると顆粒球系への分化誘導が著しく障害された。LSD1阻害剤による分子プログラムの変動が、GFI1-SE欠損によってどう影響を受けるかをGSEAで検討したところ、LSD1阻害剤によって障害される赤白血病やMDS関連白血病を支えるプログラムが、GFI1-SEを欠失させるとLSD1阻害剤を投与しても障害されずそのまま維持された。以上の結果から、LSD1によるGFI1-SEの抑制が赤白血病の維持に重要であり、非コードDNA領域の異常が白血病を支える重要な分子病態の一つとなりうることを明らかにした。
2: おおむね順調に進展している
当初の計画通り、マスター転写因子のスーパーエンハンサーの欠失が、白血病の維持に関与することを明らかにすることができた。この部分について論文(Leukemia誌)にまとめることができた。さらに、転写因子とLSD1との複合体によるスーパーエンハンサー抑制メカニズムについても検討が進んでいる。
マスター転写因子のスーパーエンハンサーが、どのように制御されているのか、さらに詳細なメカニズムの解明を試みる。キメラ遺伝子の発生が、スーパーエンハンサーにどのような影響を与えるのかについての解明を試みる。さらに、LSD1阻害剤と他のどのような薬剤とコンビネーションすることでより高い抗白血病効果が得られるのかについても検討を行い、実臨床を見据えた研究の展開も模索する。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)
Leukemia
巻: 34 ページ: 746-758
10.1038/s41375-019-0614-6.
巻: 34 ページ: 882-894
10.1038/s41375-019-0583-9.
J. Clin. Biochem. Nutr.
巻: 65 ページ: 118-124
10.3164/jcbn.19-8.
