KIRアリル多型に着目した造血幹細胞移植における免疫の最適化

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08812
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 進藤 岳郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (10646706)
• 研究分担者: 高折 晃史 京都大学, 医学研究科, 教授 (20324626) ; 伊村 明浩 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (60362513)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: KIRアレル / 次世代シークエンサー / NK細胞活性 / KIRシグナル / 慢性骨髄性白血病 / 免疫チェックポイント阻害剤

研究実績の概要

第一にKIRアレルの新規タイピング法確立に向けて、1,500検体に及ぶ日本人検体の全ゲノムシークエンス結果を用いてKIRハプロタイプとアレル、コピー数のタイピングを行った。同結果は近く論文化の予定だが、同結果に基づいてKIRアレルタイピングの全自動化ソフトウェア開発を進めた。
第二に本邦で造血幹細胞移植を受けた成人T細胞白血病(Adult T-cell Leukemia: ATL)の保存検体を用いた臨床研究に関して、本学および造血細胞移植データセンターで倫理承認を得て、実際に検体を受領した。前項のKIRアレルタイピング法が確立され次第、HLAとKIRアレルのタイピングに進み、移植予後と相関するKIRアレルを抽出する予定である。
第三にHLAを欠失した慢性骨髄性白血病（Chronic myeloid leukemia: CML）の細胞株（K562）および特定のHLAを遺伝子導入した同細胞株を用いて、KIR3DL1アレルの機能解析実験を進めた。同細胞株とヒトリンパ球の共培養系において、フローサイトメトリーでNK細胞活性、すなわちCD107aの脱顆粒やIFN-gammaの産生を検出する実験を行った。その結果、NK細胞のKIR3DL1アレルとK562のHLAアレルの組み合わせでK562に対するNK細胞活性が規定されること、CMLの治療薬であるチロシンキナーゼ阻害剤ダサチニブの効果が同じ組み合わせで規定されること、さらに特定のKIR3DL1アレルの機能的阻害でチロシンキナーゼ阻害剤に対する抵抗性を克服できる可能性を見出した。本結果はCMLに対する新規免疫チェックポイント阻害療法の可能性を拓くもので、近く論文化の予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

KIRアレルのタイピング法確立に向けては自動化ソフトウェアがほぼ完成し、全17遺伝子のタイピングを可能にするプライマーを設計している。ATLのレジストリ保存検体を用いた臨床研究については既に検体を受領しており、2021年度中には解析と報告を完了する予定である。KIRアレルを標的とした機能解析実験は完了し、新規免疫チェックポイント阻害療法の可能性を含めて近日論文化の予定である。

今後の研究の推進方策

全17個のKIRアレルに関してPCR法のマルチプライマー設計を進め、タイピング法を完成させる。本法により、大量の検体でも安価で迅速、正確なタイピングが可能となる。タイピング法が完成した段階で、本邦のATL保存検体を用いた臨床研究を行い、移植予後と相関するKIRアレルとHLAの組み合わせを抽出する。本結果は移植免疫におけ るKIRアレルの臨床的意義を明らかにするもので、将来的には前向き検証を経て移植医療のガイドライン反映を目指す。一方ではKIRアレルの機能解析結果に基づき、特定のKIRアレルを標的とした新規免疫チェックポイント阻害療法の可能性について検証を進める。

研究成果

• [雑誌論文] T-cell chimerism prior to graft-versus-host disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Misa、Shindo Takero、Yamada Yosuke、Date Hiroshi
  • 雑誌名: European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezaa484
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donor‐dominant one‐way matching of human leukocyte antigen‐A/B/DR alleles predicts graft‐versus‐host disease following living donor liver transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirata Masaaki、Yagi Shintaro、Shindo Takero、Yoshizawa Atsushi、Kiguchi Gozo、Kaneshiro Masakatsu、Yurugi Kimiko、Miyachi Yosuke、Iwamura Sena、Yao Siyuan、Uemoto Shinji
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 ページ: 135～148
  • DOI: 10.1111/hepr.13579
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA Polymorphisms Are Associated with Treatment-Free Remission Following Discontinuation of Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Shindo Takero、Tanaka Hidenori、Saji Hiroh、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 20 ページ: 142～149
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correction: GVHD-free, relapse-free survival provides novel clues for optimizing allogeneic-HSCT for adult T-cell leukemia/lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Muranushi Hiroyuki、Shindo Takero、Hishizawa Masakatsu、Tokunaga Masahito、Wake Atsushi、Nakano Nobuaki、Eto Tetsuya、Hidaka Michihiro、Choi Ilseung、Miyamoto Toshihiro、Uchida Naoyuki、Moriuchi Yukiyoshi、Miyazaki Yasuhiko、Fukuda Takahiro、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Kato Koji
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 ページ: 298～298
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01037-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary hepatic lymphoma as other iatrogenic immunodeficiency-related lymphoproliferative disorders: a case report and review of the literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Hideaki、Yoshifuji Hajime、Shindo Takero、Hishizawa Masakatsu、Ishida Ayami、Fujimoto Masakazu、Kitagori Koji、Akizuki Shuji、Murakami Kosaku、Nakashima Ran、Hashimoto Motomu、Tanaka Masao、Ohmura Koichiro
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: 5 ページ: 172～177
  • DOI: 10.1080/24725625.2020.1826627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary failure of platelet recovery in patients treated with high-dose thiotepa and busulfan followed by autologous stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada Fumiya、Nishikori Momoko、Hishizawa Masakatsu、Watanabe Mitsumasa、Aiba Akiko、Kitano Toshiyuki、Shimazu Yayoi、Shindo Takero、Kondo Tadakazu、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 ページ: 609～613
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03007-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upper Gastrointestinal Langerhans Cell Histiocytosis: A Report of 2 Adult Cases and a Literature Review (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Yui、Iemura Yoshiki、Fujimoto Masakazu、Shibuya Shinsuke、Yamada Atsushi、Fujii Shigehiko、Kusaka Toshihiro、Shindo Takero、Minamiguchi Sachiko、Haga Hironori
  • 雑誌名: International Journal of Surgical Pathology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1177/1066896920964566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allelic polymorphisms of KIRs and antitumor immunity against chronic myeloid leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Shindo Takero、Ureshino Hiroshi、Kojima Hiroto、Tanaka Hidenori、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: - ページ: 1～8
  • DOI: 10.1080/25785826.2020.1796062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug monitoring for mycophenolic acid in graft‐vs‐host disease prophylaxis in cord blood transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Muranushi Hiroyuki、Kanda Junya、Arai Yasuyuki、Shindo Takero、Hishizawa Masakatsu、Yamamoto Takashi、Kondo Tadakazu、Yamashita Kohei、Matsubara Kazuo、Takaori‐Kondo Akifumi
  • 雑誌名: British Journal of Clinical Pharmacology 巻: 86 ページ: 2464～2472
  • DOI: 10.1111/bcp.14354
  • 査読あり
• [雑誌論文] The MEK Inhibitor Trametinib Suppresses Major Histocompatibility Antigen-mismatched Rejection Following Pancreatic Islet Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada Seiichiro、Anazawa Takayuki、Shindo Takero、Yamane Kei、Inoguchi Kenta、Fujimoto Nanae、Nagai Kazuyuki、Masui Toshihiko、Okajima Hideaki、Takaori Kyoichi、Sumi Shoichiro、Uemoto Shinji
  • 雑誌名: Transplantation Direct 巻: 6 ページ: e591～e591
  • DOI: 10.1097/TXD.0000000000001045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The prognostic impact of FLT3-ITD, NPM1 and CEBPa in cytogenetically intermediate-risk AML after first relapse (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Saiko、Yamaguchi Hiroki、Yamaguchi Takuhiro、Fukunaga Keiko、Yui Shunsuke、Kanamori Heiwa、Usuki Kensuke、Uoshima Nobuhiko、Yanada Masamitsu、Takeuchi Jin、Mizuno Ishikazu、Kanda Junya、Okamura Hiroshi、Yano Shingo、Tashiro Haruko、Shindo Takero、Chiba Shigeru、Tomiyama Junji、Inokuchi Koiti、Fukuda Takahiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 ページ: 200～209
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02894-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstitution of NK cells expressing KIR3DL1 is associated with reduced NK cell activity and relapse of CML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Shindo Takero、Sano Haruhiko、Kubota Yasushi、Ando Toshihiko、Kidoguchi Keisuke、Kusaba Kana、Itamura Hidekazu、Kojima Hiroto、Kusunoki Yasushi、Miyazaki Yuki、Kojima Kensuke、Tanaka Hidenori、Saji Hiroh、Oshima Koichi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 ページ: 733～738
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02809-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis-associated Aplastic Anemia with Rapid Progression of Liver Fibrosis Due to Repeated Hepatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawada Kenji、Takai Atsushi、Yamada Tomoyo、Araki Osamu、Yamauchi Yuki、Eso Yuji、Takahashi Ken、Shindo Takero、Sakurai Takaki、Ueda Yoshihide、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 ページ: 1035～1040
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4072-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated ERK1/2 in CD4 T cells is associated with acute GVHD in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Itamura Hidekazu、Shindo Takero、Yoshioka Satoshi、Ishikawa Takayuki、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 4 ページ: 667～671
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000343
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] High-dose thiotepa and busulfan with ASCT in CNS lymphoma -DSP1958 Expanded Access Program #3/4. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada F, Nishikori M, Hishizawa M, Watanabe M, Aiba A, Kitano T, Shimazu Y, Shindo T, Kondo T, Takaori-Kondo A.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] HLA polymorphisms is associated with treatment-free remission following TKI discontinuation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Shindo T, Kimura S.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The impact of individual HLAs on survival after allo-HSCT from HLA-matched donors for ATL patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morishima S, Shindo T, Utsunomiya A, Ishida T, Fukuda T, Nakano N, Kawakita T, Eto T, Suehiro Y, Sawayama Y, Miyamoto T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yoshimitsu M, Kato K.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The MEK inhibitor cobimetinib ameliorates bronchiolitis obliterans after hematopoietic stem cell transplantation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Muranushi H, Shindo T, Huong Ngo Thi, Gochi F, Yoshizawa A, Toyofumi Chen-Yoshikawa, Akifumi Takaori-Kondo.
  • 学会等名: 第12回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
• [学会発表] 生体肝移植後GVHDにおけるDonor dominant one-way HLA matchingの意義：京都大学における1,759例の後方視的解析から (2020)
  • 著者名/発表者名: 平田真章、八木真太郎、進藤岳郎、万木紀美子、菱田理恵、海道利実、上本伸二
  • 学会等名: 第38回肝移植学会学術集会
• [図書] EBM血液疾患の治療2021-2022 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金倉譲 監修、木崎昌弘 編集、鈴木律朗 編集、神田善伸 編集、大森司 編集、山崎宏人 編集
  • 総ページ数: 660
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 978-4-498-22524-4
• [備考] 京都大学医学部附属病院血液内科・移植免疫研究室
  • URL: https://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~hemonc/research/transplantation.html