KIRアリル多型に着目した造血幹細胞移植における免疫の最適化

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08812
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 進藤 岳郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (10646706)
• 研究分担者: 高折 晃史 京都大学, 医学研究科, 教授 (20324626) ; 伊村 明浩 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (60362513)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: KIRアレル / 全ゲノムシークエンシング / 同種造血幹細胞移植 / NK細胞活性 / 成人T細胞白血病 / 慢性骨髄性白血病

研究実績の概要

第一に日本と欧米の2,691検体に及ぶ全ゲノムシークエンス結果に基づき、全17個のKIRアレルとコピー数、ハプロタイプを決定した。同結果に基づきKIRアレルのタイピングソフトウェア開発とPCRプライマーの設計を完了した。
第二に本邦で造血幹細胞移植を受けた成人T細胞白血病(Adult T-cell Leukemia: ATL)の保存検体256例を用いた臨床研究を進め、HLA-A/B/C/DP/DQ/DRローカスのアレルをNGS法で決定した。KIRアレルのタイピングは前項のPCR法の検証後に行う予定で、令和4年8月には完了する。これらの結果に基づき移植予後、特に全生存やGVHD、生着率や非再発死亡と相関するKIR/HLAのペアを抽出する予定である。
第三にKIR3DL1アレル分子の機能解析を進めた。HLAを欠失した慢性骨髄性白血病(Chronic myeloid leukemia: CML)の細胞株(K562)および特定のHLAアレルを遺伝子導入した同株に対するヒトNK細胞の活性をフローサイトメトリーで解析した。その結果NK細胞のKIR3DL1アレルとK562のHLAアレルの組み合わせがNK細胞活性やCMLの治療薬の効果を規定することが分かった。さらにモノクローナル抗体を用いた特定のKIR3DL1アレルの阻害でCMLの治療抵抗性を克服できる可能性を見出した。本結果は造血器腫瘍全般に対する新規免疫チェックポイント阻害療法の可能性を拓くもので、論文化した（Izumi, Shindo*, ImmunoHorizons 5(8): 687-702, 2021）。
以上をまとめると、新規のKIRアレルタイピング法を開発し、その基礎的意義を示した。現在その臨床的意義を解析中で、令和4年夏に報告予定である。これら結果に基づき、移植後死亡を抑制した新規の移植ドナー選定法を開発する予定である。

備考

(1)は研究者の研究を紹介したウェブサイト、(2)は白血病の原因となるウイルスHTLV-1に関する啓発を目的としたウェブサイトです。

研究成果

• [雑誌論文] Dual inhibition of the MEK/ERK and PI3K/AKT pathways prevents pulmonary GVHD suppressing perivenulitis and bronchiolitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Muranushi Hiroyuki、Shindo Takero、Chen-Yoshikawa Toyofumi F、Yoshizawa Akihiko、Ngo Huong Thi、Gochi Fumiaki、Date Hiroshi、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006678
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable HLA Polymorphisms are Associated with Lower Molecular Relapse after Tyrosine Kinase Discontinuation in Patients with Chronic Myeloid Leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kamachi Kazuharu、Shindo Takero、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12288-022-01538-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of HLA Epitope Matching on Outcomes After Unrelated Bone Marrow Transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Makoto、Kanda Junya、Tanaka Hidenori、Shindo Takero、Sato Takahiko、Doki Noriko、Fukuda Takahiro、Ozawa Yukiyasu、Eto Tetsuya、Uchida Naoyuki、Katayama Yuta、Kataoka Keisuke、Ara Takahide、Ota Shuichi、Onizuka Makoto、Kanda Yoshinobu、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Morishima Satoko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 811733
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.811733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a novel Indium-111 radiolabeled mogamulizumab targeting CCR4 for imaging adult T-cell leukemia/lymphoma in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yoichi、Koyasu Sho、Suzukida Mari、Izumi Kiyotaka、Kidera Eitaro、Shindo Takero、Saga Tsuneo、Ono Masahiro、Takaori-Kondo Akifumi、Nakamoto Yuji
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Medicine 巻: 36 ページ: 319～326
  • DOI: 10.1007/s12149-021-01706-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIR3DL1 Allotype-Dependent Modulation of NK Cell Immunity against Chronic Myeloid Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi Kiyotaka、Shindo Takero、Ngo Huong Thi、Nakayama-Hosoya Kaori、Akahane Koshi、Tamai Minori、Nguyen Thao T. T.、Kawana-Tachikawa Ai、Inukai Takeshi、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: 5 ページ: 687～702
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2100054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 17年にわたる寒冷凝集素症の経過後に顕在化しibrutinibが有効であった小型B細胞腫瘍 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森本 俊、山下 浩平、羽賀 博典、髙折 晃史、進藤 岳郎、伊賀 雄平、森田 真梨、万木 紀美子、増田 健太、堀 利行、菱澤 方勝、近藤 忠一
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 62 ページ: 1678～1683
  • DOI: 10.11406/rinketsu.62.1678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological MEK inhibition promotes polyclonal T-cell reconstitution and suppresses xenogeneic GVHD (2021)
  • 著者名/発表者名: Itamura Hidekazu、Shindo Takero、Muranushi Hiroyuki、Kitaura Kazutaka、Okada Seiji、Shin-I Tadasu、Suzuki Ryuji、Takaori-Kondo Akifumi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: 367 ページ: 104410～104410
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2021.104410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early Elevation of Complement Factor Ba Is a Predictive Biomarker for Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamura Hiroshi、Nakamae Hirohisa、Shindo Takero、Ohtani Katsuki、Hidaka Yoshihiko、Ohtsuka Yasufumi、Makuuchi Yosuke、Kuno Masatomo、Takakuwa Teruhito、Harada Naonori、Nishimoto Mitsutaka、Nakashima Yasuhiro、Koh Hideo、Hirose Asao、Nakamae Mika、Wakamiya Nobutaka、Hino Masayuki、Inoue Norimitsu
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 695037
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.695037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Next‐generation sequencing in two cases of de novo acute basophilic leukaemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takuya、Kondo Tadakazu、Nannya Yasuhito、Watanabe Mizuki、Kitawaki Toshio、Shindo Takero、Hishizawa Masakatsu、Yamashita Kouhei、Ogawa Seishi、Takaori‐Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Journal of Cellular and Molecular Medicine 巻: 25 ページ: 7095～7099
  • DOI: 10.1111/jcmm.16591
  • 査読あり
• [学会発表] HLAエピトープ多型からみる移植免疫 (2022)
  • 著者名/発表者名: 進藤岳郎、平田真章
  • 学会等名: 第70回日本輸血・細胞治療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] チロシンキナーゼ阻害剤はCD155-DNAM1シグナルの増強によりCMLに対するNK細胞免疫を賦活する (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤安梨沙、Huong Thi Ngo、進藤岳郎、蒲池和晴、Nguyen Thi Thu Thao、犬飼岳史、木村晋也、髙折晃史
  • 学会等名: 第26回がん免疫学会総会
• [学会発表] MEK阻害薬コビメチニブは単球およびB細胞の抑制を介して肺GVHDを抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 村主啓行、進藤岳郎、Ngo HT、合地史明、吉澤明彦、芳川豊史、髙折晃史
  • 学会等名: 第43回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] KIR3DL1 allotype-dependent modulation of NK cell immunity against chronic myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi K, Shindo T, Ngo HT, Nakayama-Hosoya K, Akahane K, Tamai M, Nguyen TT, Kawana-Tachikawa A, Inukai T, Takaori-Kondo A.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The MEK inhibitor cobimetinib suppresses lung GVHD through inhibition of B cells and monocytes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Muranushi H, Shindo T, Ngo HT, Gochi F, Yoshizawa A, Yoshikawa T, Takaori-Kondo A.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Genetic manipulation resulting in decreased donor chondroitin sulfate mitigates GVHD in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Ushiki T, Suwabe T, Katagiri T, Ishiguro H, Fuse K, Shibasaki Y, Shindo T, Igarashi M, Sone H, Masuko M.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Dual Inhibition of the MEK/ERK and PI3K/AKT Pathways Prevents Pulmonary Graft-Versus-Host Disease through Suppression of Arteriovenous Inflammation and Bronchiolitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Muranushi, Takero Shindo, Huong Thi Ngo, Fumiaki Gochi, Akihiko Yoshizawa, Toyofumi Fengshi Chen-Yoshikawa, and Akifumi Takaori-Kondo.
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of Human Leukocyte Antigen Epitope Matching on Outcomes after Unrelated Bone Marrow Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Makoto Iwasaki, Junya Kanda, Hidenori Tanaka, Takero Shindo, Noriko Doki, Takahiro Fukuda, Yukiyasu Ozawa, Tetsuya Eto, Naoyuki Uchida, Yuta Katayama, Keisuke Kataoka, Makoto Onizuka, Yoshinobu Kanda, Tatsuo Ichinohe, Yoshiko Atsuta, and Satoko Morishima
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] 肝移植後の抗体関連拒絶の新たな予防戦略：HLAエピトープ適合度によるde novo DSA発生予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平田真章、八木真太郎、進藤岳郎、伊藤孝司、川口淳、羽賀博典、波多野悦郎
  • 学会等名: 第57回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 血液悪性腫瘍に対する臍帯血移植におけるHLAエピトープミスマッチの意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森田真梨、進藤岳郎、家村知樹、新井康之、諌田淳也、近藤忠一、上田恭典、石川隆之、安齋尚之、米澤昭仁、今田和典、北野俊行、伊藤満、池田宇次、渡邊光正、髙折晃史
  • 学会等名: 第29回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] HLA class Iエピトープは非血縁者間骨髄移植後における重症急性GVHD発症の増加と関連する (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩﨑惇、諫田淳也、田中秀則、進藤岳郎、土岐典子、福田隆浩、小澤幸泰、衛藤徹也、内田直之、片山雄太、片岡圭亮、鬼塚真仁、神田善伸、一戸辰夫、熱田由子、森島聡子
  • 学会等名: 第29回日本組織適合性学会大会
• [備考] 京都大学医学部附属病院血液内科・移植免疫研究室
  • URL: https://hematol.kuhp.kyoto-u.ac.jp/research/transplantation.html
• [備考] 妊婦健診で抗HTLV-1抗体陽性と言われた方へ
  • URL: https://www.start2be.org/patient-support/7819/