びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のゲノム変異が微小環境に及ぼす影響と新規治療開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08818
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 加藤 光次 九州大学, 大学病院, 講師 (20571764)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 悪性リンパ腫 / 微小環境 / 遺伝子変異

研究実績の概要

本研究計画の目標は、ヘテロな集団であるDLBCL(diffuse large B-cell lymphoma)において、リンパ腫細胞の遺伝子変異と周囲環境の遺伝子発現変化を同時に評価し、より有用性の高い予後層別化システムを構築することである。さらに、DLBCLの遺伝子変異が、どのような免疫機構を介し、DLBCLの悪性度と相関する特徴的な微小環境を形成するのか、そのメカニズムを明らかにする。
初発DLBCL170症例のFFPE検体を用いた先行研究のnCounter system (NCS) 解析で、follicular helper T細胞(Tfh)関連遺伝子ICOS、マクロファージ関連遺伝子CD11c、ストローマ細胞関連遺伝子FGFR1が強力な予後因子として抽出された。これらの微小周囲環境因子を細胞種別に分類して、DMS (DLBCL Microenvironment Signature)スコアを作成、これら3因子の発現レベルでスコア化した。さらに、別コホートの初発DLBCL80例でバリデーションを行ったところ、先行研究と同様に、DLBCLの予後予測モデルとしてDMSスコアが有用であることが示された。同時に遺伝子変異解析をすすめた。DMSスコアが低い患者群では、B細胞受容体経路活性化を及ぼすCD79B・CARD11・MYD88分子などの予後不良な遺伝子変異を高い頻度で伴っていた(Blood Adv. 2022; 6: 2388-2402)。また、P53変異は強力な予後不良因子であったが、これらの症例ではT細胞関連の遺伝子発現が低下、T細胞が機能不全に陥っていることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] A Germinal Center-Associated Microenvironmental Signature Reflects Malignant Phenotype and Outcome of DLBCL. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki K, Kato K, Sugio T, Sasaki K, Miyoshi H, Semba Y, Kikushige Y, Mori Y, Kunisaki Y, Iwasaki H, Miyamoto T, Kuo FC, Aster JC, Ohshima K, Maeda T, Akashi K.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 6 ページ: 2388-2402
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004618.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase 2 study of axicabtagene ciloleucel in Japanese patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Makita S, Goto H, Kanda J, Fujii N, Shimada K, Akashi K, Izutsu K, Teshima T, Fukuda N, Sumitani T, Sumi H, Shimizu S, Kakurai Y, Yoshikawa K, Tobinai K, Usui N, Hatake K.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 27 ページ: 213-223
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02033-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Second-Line Tisagenlecleucel or Standard Care in Aggressive B-Cell Lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Bishop MR, Dickinson M, Purtill D, Barba P, Santoro A, Hamad N, Kato K, et al.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 386 ページ: 629-639
  • DOI: 10.1056/NEJMoa2116596.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory follicular lymphoma: the phase 2 ELARA trial. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fowler NH, Dickinson M, Dreyling, (7名略), Kato K, et al.
  • 雑誌名: Nat Med. 巻: 57 ページ: 323-325
  • DOI: 10.1038/s41591-021-01622-0.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase 2 Study of Tazemetostat for Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma with EZH2 Mutation in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Izutsu K, Ando K, Nishikori M, Shibayama H, Teshima T, Kuroda J, Kato K, Imaizumi Y, Nosaka K, Sakai R, Hojo S, Nakanishi T, Rai S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 62 ページ: 3627-3635
  • DOI: 10.1111/cas.14937.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 造血器腫瘍に対するCAR-T細胞療法への期待と課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 学会等名: 第28回 日本輸血・細胞治療学会 秋季シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 造血器腫瘍に対するCAR-T細胞療法の現状と今後 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 学会等名: 第42回日本アフェレシス学会学術大会
  • 招待講演
• [図書] 悪性リンパ腫治療マニュアル 改訂第5版 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤 光次
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-22645-0