CALR変異幹細胞の増幅機構及び変異体の機能モチーフを標的とした骨髄線維症の制御

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08819
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 幣 光太郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (20468028)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / 原発性骨髄線維症 / 造血幹細胞

研究成果の概要

世界初の血球細胞特異的Calreticulin(Calr)KOマウスを作出し、造血におけるCalrの役割について明らかにした。Calr遺伝子のヘテロ欠損がHSCsの競合再構築能を亢進させること、そしてCalrヘテロ欠損がCALR変異を有するHSCsのクローン拡大能を強化することを示した。
CALR変異蛋白による増殖シグナル活性化機序に関して、変異アミノ酸配列の中から、in vitro増殖シグナル活性化に必要な部分、in vivo造腫瘍能に必要な部分を見出した。これらの部分を標的化する研究へ展開を予定している。

自由記述の分野

血液内科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

原発性骨髄線維症(primary myelofibrosis:PMF) 、および本態性血小板血症(essential thrombocythemia:ET)に続発する二次性骨髄線維症(post-ET MF)患者の5年生存率は40%と予後不良であり、PMF, post-ET MFには臨床的なunmet needsがある。この疾患群のドライバー変異であるcalreticulin(CALR)の変異は造血幹細胞レベルで生じており、約3割の患者にみられる。本研究の成果は、CALR変異が疾患を引き起こす仕組みを明らかにしたものであり、これらの患者群を対象とした新規治療開発の基盤となるものである。