RUNX1-EVI1型白血病の分子病態の解明と分子標的療法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08822
• 研究機関: 獨協医科大学
• 研究代表者: 三谷 絹子 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251244)
• 研究分担者: 佐々木 光 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (60282638) ; 市川 幹 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (60463840) ; 中村 由香 獨協医科大学, 医学部, 講師 (80364595)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 内科 / 癌 / 遺伝子 / 分子標的療法

研究実績の概要

RUNX1-EVI1は、t(3;21)の結果形成されるキメラ型転写因子遺伝子であり、急性巨核芽球性白血病の発症の原因遺伝子である。RUNX1に対するドミナント・ネガティブ効果とEVI1の過剰発現効果により、白血病を発症させる。レトロウイルスを造血前駆細胞に感染させて骨髄移植を行うことによりRUNX1-EVI1型モデルマウスを得た。モデルマウスの一部は、8ヶ月以内に急性巨核芽球性白血病を発症した。白血病細胞はc-kit、CD41及びCD31陽性であり、TER119は陰性であった。電子顕微鏡解析では、血小板ペルオキシダーゼは陰性であったが、多数の中心体とアルファ顆粒が観察された。これらの白血病細胞は二次移植、三次移植が可能であり、二次移植、三次移植の個体はより早期に白血病を発症した。しかしながら、二次移植、三次移植の個体においても、白血病細胞の表現形質に変化はなかった。以上のことから、RUNX1-EVI1は巨核球系列の白血病を誘導することが明らかになった。本研究者は、in vitroの実験を用いて、RUNX1-EVI1の下流候補遺伝子として、造血幹細胞制御に役割を担うSKP2を同定している。本年度は、SKP2がin vitro及びin vivoの系で、実際に下流遺伝子として機能するかどうかを検証した。SKP2の共発現により、もともと芽球様コロニーであるRUNX1-EVI1発現コロニーに分化傾向が出現した。コロニーの継代能の変化に関しては、一定の傾向を認めなかった。一方、個体由来のRUNX1-EVI1発現白血病細胞にレトロウイルスを用いてSKP2を共発現させて細胞培養を行い、細胞数の推移を観察した所、モック細胞に比してSKP2発現細胞では明らかに増殖能が低下していた。SKP2共発現白血病細胞を用いて二次移植を行った所白血病発症の時期に遅延が観察された。

研究成果

• [雑誌論文] Emergence of t(3;21)(q26.2;q22) during eltrombopag treatment in a patient with relapsed aplastic anemia who received chemotherapy for angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura F, Nakamura Y, Nannya Y, Arai H, Shimbo K, Nakamura Y, Seo S, Sasaki K, Ichikawa M, Ogawa S, Mitani.
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 17 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2022.100305
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PECAM is an effective and safe anthracycline-containing regimen for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura F, Arai H, Tokita K, Furuichi S, Sugita-Nagasawa F, Takahashi W, Handa T, Iso H, Tadokoro J, Tsurumi S, Nakamura Y, Nakamura Y, Sasaki K, Seo S, Ichikawa M, Mitani K.
  • 雑誌名: Leukemia & Lympho 巻: 62 ページ: 239-242
  • DOI: 10.1080/10428194.2020.1817442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of romiprostim in refractory aplastic anemia: a Phase II/III, multicenter, open-label study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Jang JH, Tomiyama Y, Miyazaki K, Nagafuji K, Usuki K, Uoshima N, Fujisaki T, Kosugi H, Matsumura I, Sasaki K, Kizaki M, Sawa M, Hidaka M, Kobayashi N, Ichikawa S, Yonemura Y, Enokitani K, Matsuda A, Ozawa K, Mitani K, Lee JW, Nakao S.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 192 ページ: 190-199
  • DOI: 10.1111/bjh.17190
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis in adult pure red cell aplasia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujishima N, Kohmaru J, Koyota S, Kuba K, Saga T, Omokawa A, Moritoki Y, Ueki S, Ishida F, Nakao S, Matsuda A, Ohta A, Tohyama K, Yamasaki H, Usuki K, Nakashima Y, Sato S, Miyazaki Y, Nannya Y, Ogawa S, Sawada K, Mitani K, Hirokawa M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 1 ページ: 2253
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81890-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Philadelphia chromosome-negative acute myeloid leukemia with IDH2 and NPM1 mutations in a patient with chronic myeloid leukemia who showed a major molecular response to tyrosine kinase inhibitor therapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura F, Arai H, Nannya Y, Ichikawa M, Furuichi S, Nagasawa F, Takahashi W, Handa T, Nakamura Y, Tanaka H, Nakamura Y, Sasaki K, Miyano S, Ogawa S, Mitani K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 113 ページ: 936-940
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03074-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal evolution and clinical implications of genetic abnormalities in blastic transformation of chronic myeloid leukaemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochi Y, Yoshida K, Huang YJ, Kuo MC, Nannya Y, Sasaki K, Mitani K, et al.
  • 雑誌名: Nat comm 巻: 12 ページ: 2833
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23097-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 急性白血病の分子病態と分子標的療法. (2021)
  • 著者名/発表者名: 三谷絹子
  • 学会等名: 日本癌治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal evolution and clinical impact of genetic lesions in blast crisis of chronic myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: 越智 陽太郎、吉田 健一、南谷 泰仁、佐々木 光、三谷 絹子、小川 誠司等
  • 学会等名: 日本血液学会 関東甲信越地方会
• [備考] 獨協医科大学 内科学（血液・腫瘍）研究紹介 基礎研究
  • URL: https://dept.dokkyomed.ac.jp/dep-m/hematol/research_basic.html