RUNX1変異モデルマウスを用いた低リスク骨髄異形成症候群の分子発症機序の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08824
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 原田 浩徳 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (10314775)
• 研究分担者: 原田 結花 東京都立駒込病院(臨床研究室), 臨床試験科, 部長 (50379848)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 骨髄不全症 / RUNX1 / ミトコンドリア動態異常 / BMTモデル

研究実績の概要

低リスク骨髄異形成症候群（MDS）の病態において、特に骨髄不全症の発症機序を明らかにするために、CBL変異（CBLΔE8-9とRUNX1変異（RUNX1S291fs）を野生型マウスの造血幹細胞・前駆細胞に遺伝子導入した骨髄移植（BMT）モデルマウスを用いて検討を行った。このCBLΔE8-9/RUNX1S291fs BMTマウスはMDSの白血球減少、すなわち骨髄不全症の表現型と遺伝子発現プロファイルを忠実に再現した、世界で初めての早期発症低リスクMDSモデルマウスである。造血幹細胞・前駆細胞（HSC/Ps）におけるミトコンドリア動態を解析すると、CBLΔE8-9/RUNX1S291fs BMTマウスではミトコンドリアの過剰分裂に伴う断片化が生じていることが明らかになった。ミトコンドリアの断片化によってROSの過剰な産生が生じ、造血幹細胞から成熟造血細胞までの分化過程で細胞死を来たしていることを見出した。このミトコンドリアの断片化を化合物で阻害すると白血球減少が改善した。ヒトMDS患者症例の骨髄細胞を用いた検討においても、マウスモデルと同様の所見が認められた。これらのことから、ミトコンドリアダイナミックスの異常がMDSの骨髄不全、すなわち無効造血を引き起こしていることを初めて明らかにした。この成果を米国癌学会雑誌Cancer Discovery (2022.12(1):250-269)で発表した。

研究成果

• [雑誌論文] BCL11A promotes myeloid leukemogenesis by repressing PU.1 target genes (2022)
  • 著者名/発表者名: Sunami Yoshitaka、Yokoyama Takashi、Yoshino Seiko、Takahara Tomoko、Yamazaki Yukari、Harada Hironori、Nakamura Takuro
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 6 ページ: 1827～1843
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004558
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of BCL2A1 by STAT5 inactivation overcomes resistance to targeted therapies of FLT3-ITD/D835 mutant AML (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamatani K, Ai T, Saito K, Suzuki K, Hori A, Kinjo S, Ikeo K, Ruvolo V, Zhang W, Mak PY, Kaczkowski B, Harada H, Katayama K, Sugimoto Y, Myslinski J, Hato T, Miida T, Konopleva M, Hayashizaki Y, Carter BZ, Tabe Y, Andreeff M
  • 雑誌名: Translational Oncology 巻: 18 ページ: 101354～101354
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2022.101354
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 良好な経過を辿ったt(6;21;8)(p23;q22;q22)を有する急性骨髄性白血病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 和田 敦司、永田 亮平、丸毛 淳史、野口 侑真、迎 純一、遠矢 嵩、五十嵐 愛子、名島 悠峰、小林 武、原田 浩徳、原田 結花、土岐 典子、坂巻 壽、大橋 一輝、大塚 友貴、安達 弘人、小沼 亮介、岸田 侑也、小西 達矢、山田 裕太、永田 啓人
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63 ページ: 104～107
  • DOI: 10.11406/rinketsu.63.104
  • 査読あり
• [雑誌論文] ミトコンドリア異常による骨髄異形成症候群の発症機序 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林嘉宏，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 84 ページ: 375-380
• [雑誌論文] Archival bone marrow smears are useful in targeted next-generation sequencing for diagnosing myeloid neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: Sadato Daichi、Hirama Chizuko、Kaiho-Soma Ai、Yamaguchi Ayaka、Kogure Hiroko、Takakuwa Sonomi、Ogawa Mina、Doki Noriko、Ohashi Kazuteru、Harada Hironori、Oboki Keisuke、Harada Yuka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0255257
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0255257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Silylation of Deoxynucleotide Analog Yields an Orally Available Drug with Antileukemia Effects (2021)
  • 著者名/発表者名: Ureshino Hiroshi、Kurahashi Yuki、Watanabe Tatsuro、Yamashita Satoshi、Kamachi Kazuharu、Yamamoto Yuta、Fukuda-Kurahashi Yuki、Yoshida-Sakai Nao、Hattori Naoko、Hayashi Yoshihiro、Kawaguchi Atsushi、Tohyama Kaoru、Okada Seiji、Harada Hironori、Ushijima Toshikazu、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 20 ページ: 1412～1421
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-1125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful Cord Blood Transplantation for Idiopathic CD4<sup>+</sup> Lymphocytopenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Keita、Najima Yuho、Iizuka Hiroko、Harada Yuka、Sadato Daichi、Kanai Akinori、Matsui Hirotaka、Inamoto Kyoko、Mukae Junichi、Shingai Naoki、Toya Takashi、Igarashi Aiko、Shimizu Hiroaki、Kobayashi Takeshi、Kakihana Kazuhiko、Sakamaki Hisashi、Ohashi Kazuteru、Harada Hironori、Doki Noriko
  • 雑誌名: Acta Haematologica 巻: 144 ページ: 698～705
  • DOI: 10.1159/000516347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donor‐derived gene mutations in sex chromosome loss after stem cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi Hiroto、Sadato Daichi、Toya Takashi、Hirama Chizuko、Haraguchi Kyoko、Mukae Junichi、Shingai Naoki、Shimizu Hiroaki、Najima Yuho、Kobayashi Takeshi、Okuyama Yoshiki、Oboki Keisuke、Harada Hironori、Sakamaki Hisashi、Ohashi Kazuteru、Harada Yuka、Doki Noriko
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 195 ページ: e142～e146
  • DOI: 10.1111/bjh.17716
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation profiles of diffuse large B‐cell lymphoma transformation of splenic B‐cell lymphoma/leukemia, unclassifiable on whole‐exome sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Shuhei、Toya Takashi、Sadato Daichi、Hishima Tsunekazu、Hirama Chizuko、Najima Yuho、Kobayashi Takeshi、Haraguchi Kyoko、Okuyama Yoshiki、Oboki Keisuke、Harada Hironori、Sakamaki Hisashi、Ohashi Kazuteru、Harada Yuka、Doki Noriko
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 2 ページ: 854～860
  • DOI: 10.1002/jha2.315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insufficiency of non-canonical PRC1 synergizes with JAK2V617F in the development of myelofibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Daisuke、Nakajima-Takagi Yaeko、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Aoyama Kazumasa、Saraya Atsunori、Harada Hironori、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Koseki Haruhiko、Shimoda Kazuya、Tanaka Tomoaki、Sashida Goro、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 ページ: 452～463
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01402-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Fragmentation Triggers Ineffective Hematopoiesis in Myelodysplastic Syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi Yasushige、Hayashi Yoshihiro、Harada Yuka、Choi Kwangmin、Matsunuma Natsumi、Sadato Daichi、Maemoto Yuki、Ito Akihiro、Yanagi Shigeru、Starczynowski Daniel T.、Harada Hironori
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 12 ページ: 250～269
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0032
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 骨髄異形成症候群に対する分子標的治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 278 ページ: 1120-1126
• [雑誌論文] 非定型慢性骨髄性白血病の病態と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田結花, 原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 83 ページ: 655-661
• [学会発表] 過剰なミトコンドリア断片化による炎症性シグナル経路の活性化がMDS病態発症の引き金となる (2022)
  • 著者名/発表者名: 林嘉宏, 青柳泰成, 松沼菜摘, 貞任大地，原田結花, 原田浩徳
  • 学会等名: 第26回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] HMGA2高発現MDSクローンによるNETosisを介した器質化肺炎発症機序 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松沼菜摘, 林嘉宏, 青柳泰成, 原田結花, 原田浩徳
  • 学会等名: 第26回造血器腫瘍研究会
• [学会発表] Mutation Analysis of Very Late Relapse of Myeloid Malignancies after Stem Cell Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Toya, Daichi Sadato, Yasuhiro Kanbara, Chizuko Hirama, Kyoko Haraguchi, Hiroaki Shimizu, Yuho Najima, Takeshi Kobayashi, Yoshiki Okuyama, Keisuke Oboki, Hironori Harada, Kazuteru Ohashi, Yuka Harada, Noriko Doki
  • 学会等名: The 12th JSH International Symposium 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Histiocytic sarcoma with coexisting follicular lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: 青田 泰雄，森山 充，及川 輝久，岸 洋佑，山田 ありさ，岡部 雅弘，赤羽 大悟，原田 結花，原田 浩徳，大島 孝一，後藤 明彦
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Molecular pathogenesis in MDS stem and progenitor cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 大島 基彦，高山 直也，中島 やえ子，小出 周平，原田 浩徳，原田 結花，Ye Ding，明星 智洋，岩間 厚志
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Bone marrow smears are eligible materials for targeted sequencing for diagnosing myeloid neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: 貞任 大地，平間 千津子，相馬 愛，山口 綾香，小暮 寛子，小川 美奈，土岐 典子，大橋 一輝，原田 浩徳，大保木 啓介，原田 結花
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Excessive mitochondrial fragmentation as a fundamental trigger of ineffective hematopoiesis in MDS (2021)
  • 著者名/発表者名: 林嘉宏, 青柳泰成, 松沼菜摘, 貞任大地，原田結花, 原田浩徳
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Characteristics of clonal hematopoiesis in long-term survivors after allogeneic SCT (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 嵩，貞任 大地，平間 千津子，原口 京子，神原 康弘，熱田 雄也，須崎 賢，小沼 亮介，安達 弘人，和田 敦司，岸田 侑也，内堀 雄介，迎 純一，新谷 直樹，清水 啓明，名島 悠峰，小林 武，奥山 美樹，大保木 啓介，原田 浩徳，坂巻 壽，大橋 一輝，原田 結花，土岐 典子
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Cytogenetic and molecular genetic analysis in MDS with elevated ferritin levels (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷 直樹，岸田 侑也，小西 達矢，貞任 大地，平間 千津子，神原 康弘，熱田 雄也，須崎 賢，小沼 亮介，安達 弘人，和田 敦司，内堀 雄介，迎 純一，遠矢 嵩，清水 啓明，名島 悠峰，小林 武，原口 京子，奥山 美樹，大保木 啓介，原田 浩徳，坂巻 壽，大橋 一輝，原田 結花，土岐 典子
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 骨髄塗抹標本を利用したターゲットシークエンスによる骨髄系腫瘍変異解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 貞任 大地，平間 千津子，小川 美奈，大保木 啓介，原田 浩徳，原田 結花．骨髄塗抹標本を利用したターゲットシークエンスによる骨髄系腫瘍変異解析
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 移植後超晩期再発骨髄系腫瘍の遺伝子変異動態．第80回日本癌学会学術総会 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 嵩，貞任 大地，平間 千津子，大保木 啓介，原田 浩徳，原田 結花
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ミトコンドリアダイナミクス制御異常を標的としたMDS骨髄不全症の新規治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 青柳 泰成，林 嘉宏，松沼 菜摘，貞任 大地，原田 結花，原田 浩徳
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [図書] 専門医のための血液病学（分担：治療関連骨髄性腫瘍） (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 隆浩、竹中 克斗、池添 隆之（分担：原田浩徳）
  • 総ページ数: 432（分担：pp141-144）
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-04772-2
• [図書] 血液・造血器／感染症／悪性腫瘍（分担：再生不良性貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄異形成症候群） (2021)
  • 著者名/発表者名: 乾 賢一、望月眞弓、加藤裕久、服部 豊（分担：原田結花、原田浩徳）
  • 総ページ数: 416（分担：pp36-46）
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 978-4-521-74455-1
• [備考] 東京薬科大学生命科学部生命医科学科腫瘍医科学研究室
  • URL: https://toyaku-ls-oncology.com/
• [備考] 骨髄異形成症候群（MDS）の発症機序を解明 ミトコンドリア異常を標的とした新規治療薬の開発に期待
  • URL: https://www.toyaku.ac.jp/lifescience/newstopics/2021/0830_4628.html