| 研究課題/領域番号 |
19K08832
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
長尾 俊景 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (10622798)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 難治性B細胞腫瘍 / COT / 臨床的バイオマーカー |
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| 研究実績の概要 |
当該年度の研究内容の当初の目標としては、難治性B細胞腫瘍におけるCOTの発現と機能に関する包括的な解析を挙げていた。
実績：パイロット研究の際に得られたデータの再現性を確認した。すなわちCOT阻害薬処理により、ABC-DLBCL細胞株TMD8においてNF-kB経路およびJak-STAT3経路の活性化を抑制し、転写因子cMYCやIRF4、生存に重要な因子MCL-1の発現の低下を通じて、細胞死をもたらすことを確認した。さらに将来的な臨床検体での解析へ向けてサンプルを収集する過程で、幸運にも同じカテゴリー（ABC-DLBCL）の新たな細胞株、TMD12の樹立に成功した。興味深いことにこの新規細胞株は、TMD8と同様ABC-DLBCLの重要な特徴であるBCR経路およびNF-kB経路の構成的活性化をもたらすCD79BおよびMYD88の変異や、その結果として生じるcMYCやIRF4の高発現を認める一方で、同じく特徴の一つとされるJak-STAT3の活性化をほとんど認めず、ABC-DLBCLの病態解析上重要な細胞株と考えられたため、日本血液学会総会にて報告し、今後樹立論文の投稿を予定している。さらにこの細胞ではTMD8と同様にCOTの発現を認める一方で、TMD8と比較してCOT阻害薬への感受性がやや弱いことから、COTがABC-DLBCLやその他の成熟B細胞腫瘍の生存・増殖などの細胞機能に寄与する上で、Jak-STAT3経路との相互作用が重要であることが示唆された。今後この観点から詳細な解析を加える予定である。
なお当該年度末に新たにリアルタイムPCR機器を導入し、COT阻害薬処理した株細胞におけるmRNA発現の変化を検討中である。また上記細胞株を含む複数の成熟B細胞リンパ腫細胞株にCOTの強発現および活性化体を導入し、同様の解析を進める予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当該年度末(2020年3月)から現在（同5月下旬）にかけて、新型コロナウイルス感染拡大を受けて、所属研究機関での研究活動が平時の10%程度まで制限されていることに加えて、研究代表者自身の所属施設でのCOVID-19診療への参加もあり、約3か月間再開時の準備としての最低限の活動以外の研究活動を止めざるを得ない状態が続いている。今後完全な収束に向かう時期は不明であり、実験動物センターでの研究活動や研究協力施設（臨床検体の授受）との連携を含めて現時点では目途がただず、今後の研究計画の修正が必要となる可能性がある。
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| 今後の研究の推進方策 |
原則的には当初の研究計画に則り、実験・解析・検討を進める予定であるが、進捗状況の項で記載した通り、新型コロナウイルス感染拡大の影響がどの程度持続するか不明であり、現時点では研究活動の再開許可を待っている状況である。研究活動や期間に関する長期的な制限が避けられない場合は、当初平成33年（令和3年）に予定していた、マウス異種移植モデルでの研究計画を大幅に縮小もしくは中止とし、代わりにin vitroでの解析手法の多様化、対象とする成熟B細胞腫瘍について疾患群の拡大、病理組織標本（ホルマリン固定）あるいは臨床検体由来の保存細胞を用いた検討のサイズ、ボリュームを増やすなど、実験計画の修正・調整を念頭に置いている。
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