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2020 年度 実施状況報告書

血小板が関与する新たな肺線維化機構の解明と治療標的としての可能性

研究課題

研究課題/領域番号 19K08834
研究機関山梨大学

研究代表者

築地 長治  山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (20710362)

研究分担者 井上 克枝  山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10324211)
佐藤 篤靖  京都大学, 医学研究科, 助教 (30706677)
佐藤 晋  京都大学, 医学研究科, 助教 (40378691)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード血小板 / 特発性肺線維症 / CLEC-2 / Pdpn
研究実績の概要

我々は、肺発生において血小板活性化受容体CLEC-2とそのリガンドPdpnの相互作用がalveolar duct myofibroblastの分化を通じて正常な肺呼吸に寄与していることを明らかにしたが、出生後成長に伴って当該細胞は消失してしまう。我々は、成体において不適切なCLEC-2/Pdpnシグナルの活性化が肺線維化の原因となるmyofibroblastを生みだし、線維化を増悪させるではないかと考えた。そこで、ブレオマイシンによる特発性肺線維症のモデルマウスにおいて抗CLEC-2抗体によって血小板CLEC-2を消失させたところ、体重減少と死亡率の改善およびコラーゲン量の減少が認められたものの、この実験系には方法上の問題があることがわかった。通常は週1回の一定量の抗体投与で血小板数を変化させることなく血小板CLEC-2欠損を1か月ほど維持できるが、ブレオマイシン投与モデルではその実施期間(25日程度)の中盤から週1回の投与ではCLEC-2欠損状態を維持できなくなることが判明した。血小板CLEC-2欠損が不十分な状態で抗CLEC-2抗体を投与すると一過性の血小板減少が起こるため、抗CLEC-2抗体による肺線維化軽減効果が血小板CLEC-2欠損と血小板減少どちらに起因するのか判別することができない。そこで、ブレオマイシン投与モデルマウスにおいて抗CLEC-2抗体による血小板CLEC-2欠損状態のチェックを頻繁に行い、血小板CLEC-2欠損状態が確実に維持した状態で肺線維化軽減効果を検証した。結果、肺線維化軽減効果は認められなかったため、抗CLEC-2抗体による肺線維化軽減効果は、血小板CLEC-2欠損ではなく血小板減少に起因する可能性が示唆された。これらの問題解決および原因究明にかなりの時間を要したが、現在は血小板自体の重要性についての解析に切り替え計画を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

抗CLEC-2抗体による肺線維化軽減効果の原因が、血小板CLEC-2欠損ではなく、想定外に起こっていた血小板減少によるものだった可能性が示唆された。本病態モデルは作製に1か月程度を要するため、再現実験や原因究明にかなりの時間を要した。

今後の研究の推進方策

当初予想していた血小板CLEC-2の肺線維化増悪機構への関与の可能性が考えにくくなったため、研究計画の大幅な変更が必要となった。しかしながら、血小板自体が肺線維化増悪に関与している事実は変わらないことから、最終年度では複数の血小板減少方法や抗血小板剤による肺線維化軽減効果を検証する実験を行う。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Role of Platelet C‐Type Lectin‐Like Receptor 2 in Promoting Lung Metastasis in Osteosarcoma2020

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa Jiro、Ando Takashi、Kawasaki Tomonori、Sasaki Tomoyuki、Shirai Toshiaki、Tsukiji Nagaharu、Kimura Yujiro、Aoki Kaoru、Hayakawa Keiko、Suzuki‐Inoue Katsue、Saitoh Masao、Haro Hirotaka
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research

      巻: 35 ページ: 1738~1750

    • DOI

      10.1002/jbmr.4045

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Crosstalk between hemostasis and lymphangiogenesis2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki‐Inoue Katsue、Tsukiji Nagaharu、Otake Shimon
    • 雑誌名

      Journal of Thrombosis and Haemostasis

      巻: 18 ページ: 767~770

    • DOI

      10.1111/jth.14726

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Platelet CLEC‐2 and lung development2020

    • 著者名/発表者名
      Suzuki‐Inoue Katsue、Tsukiji Nagaharu
    • 雑誌名

      Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis

      巻: 4 ページ: 481~490

    • DOI

      10.1002/rth2.12338

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Heme Activates Platelets and Exacerbates Rhabdomyolysis-Induced Acute Kidney Injury via CLEC-2 and GPVI/FcRγ2020

    • 著者名/発表者名
      Saori Oishi, Nagaharu Tsukiji, Shimon Otake, Naoki Oishi, Tomoyuki Sasaki, Toshiaki Shirai, Yuri Yoshikawa, Katsuhiro Takano, Tetsuo Kondo, Katsue Suzuki-Inoue
    • 学会等名
      ISTH 2020 congress
    • 国際学会
  • [学会発表] 血小板受容体CLEC-2による関節リウマチの病態形成への関与2020

    • 著者名/発表者名
      佐々木知幸、白井俊光、築地長治、小山賢介、田村彰吾、大竹志門、長田誠、佐藤金夫、波呂浩孝、尾崎由基男、井上克枝
    • 学会等名
      第42回日本血栓止血学会学術集会
  • [学会発表] 横紋筋融解症に併発する腎障害における血小板CLEC-2およびGPVIの役割2020

    • 著者名/発表者名
      大石沙織、築地長治、大竹志門、大石直輝、佐々木知幸、白井俊光、吉河佑莉、髙野勝弘、近藤哲夫、井上克枝
    • 学会等名
      第42回日本血栓止血学会学術集会
  • [学会発表] 巨核球・血小板上C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2)の赤血球造血における役割2020

    • 著者名/発表者名
      大竹志門、白井俊光、築地長治、佐々木知幸、田村彰吾、髙野勝弘、尾崎由基男、井上克枝
    • 学会等名
      第42回日本血栓止血学会学術集会

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公開日: 2021-12-27  

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