変異型CALRのホモ多量体化を標的とした治療概念の確立

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08848
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 荒木 真理人 順天堂大学, 大学院医学研究科, 客員教授 (80613843)
• 研究分担者: 小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (50186798)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / カルレティキュリン / トロンボポエチン / 分子シャペロン

研究実績の概要

フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍(Myeloproliferative neoplasms: MPN)は、造血幹細胞の異常によって一系統以上の骨髄性細胞のクロ―ナルな増殖をきたす血液疾患である。2005年に、MPN患者において、サイトカイン受容体シグナル伝達において中心的な役割を果たす、チロシンキナーゼJAK2を恒常的に活性化する変異が見出された。この発見により、少なくともJAK2変異を有するMPN患者では、サイトカインシグナル伝達系の機能亢進によりMPNが発症していることが強く示唆され、その後のJAK2阻害薬の開発と、MPN患者への使用へと結びついた。しかしJAK2阻害薬は、患者の全身症状や脾腫を改善するものの、腫瘍細胞を完全に排除することができないことから根治に至らない。MPNの根本的な治療法としては、骨髄移植があるが、治療関連死のリスクや、移植不適応症例が多いことなどから、実際に移植の行われる症例はごくわずかである。これらのことから、MPN発症メカニズムの理解に基づき、完治を目指す新たな治療戦略の開発が望まれている。本研究課題では、一部のMPNの発症原因分子である変異型CALRについて、その腫瘍原性に必要なホモ多量体化の分子基盤を明らかにすると共に、それを標的とした治療概念の確立を目的としている。本年度は、変異型CALRのホモ多量体化に必要な最小配列を付加したマルトース結合タンパク質MBPをモデルとして、多量体化に必要なアミノ酸の同定を行った。さらに、変異型CALRのカルボキシ末端に特異的に存在するシステイン残基の、多量体化への関与を調べた。

研究成果

• [雑誌論文] MPL overexpression induces a high level of mutant-CALR/MPL complex: a novel mechanism of ruxolitinib resistance in myeloproliferative neoplasms with CALR mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Shunichiro、Aoyama Satoru、Yoshimoto Ryoto、Li Huixin、Watanabe Daisuke、Akiyama Hiroki、Yamamoto Kouhei、Fujiwara Takeo、Najima Yuho、Doki Noriko、Sakaida Emiko、Edahiro Yoko、Imai Misa、Araki Marito、Komatsu Norio、Miura Osamu、Kawamata Norihiko
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 114 ページ: 424～440
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03180-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-autonomous megakaryopoiesis associated with polyclonal hematopoiesis in triple-negative essential thrombocythemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Inano Tadaaki、Araki Marito、Morishita Soji、Imai Misa、Kihara Yoshihiko、Okuda Maho、Yang Yinjie、Ito Masafumi、Osaga Satoshi、Mano Hiroyuki、Edahiro Yoko、Ochiai Tomonori、Misawa Kyohei、Fukuda Yasutaka、Ando Jun、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 17702
  • DOI: 10.1038/s41598-021-97106-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] On the mechanism of sugar-chain mediated activation of thrombopoietin receptor (MPL) (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Watari, Hiromu Kageyama, Hiroya Nakajima, Kako Onodera, PJ Foces, Nami Masubuchi, Takashi Matsui, Yoshio Kodera, Tomohisa Ogawa, Makoto Hirayama, Kanji Hori, Takeshi Yokoyama, Douglas Freymann, Norio Komatsu, Marito Araki, Yoshikazu Tanaka, Ryuichi Sakai
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Therapeutic Potential of an Antibody Targeting the Cleaved Form of Mutant Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: Marito Araki
  • 学会等名: MPN Asia 2021 - the International Symposium on Myeloproliferative Neoplasms
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Distributions of typical non-driver mutations in essential thrombocythemia and polycythemia vera (2021)
  • 著者名/発表者名: Soji Morishita, Yoko Edahiro, Yoshinori Hashimoto, Shuichi Shirane, Tomonori Ochiai, Kyohei Misawa, Tadaaki Inano, Yasutaka Fukuda, Yosuke Mori, Chiho Furuya, Marito Araki, Jun Ando, Norio Komatsu
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 海洋天然物由来の新規生理活性タンパク質の構造機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中良和, 影山大夢, 辺ひろみ, 増渕菜弥, 中島寛也, 小野寺かこ, 松井崇, 小寺義男, 小川智久, 横山武司, 小松則夫, 荒木真理人, 酒井隆一
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Quantitative measurement of mutant calreticulin in specimens of myeloproliferative neoplasm patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoko Ogata, Marito Araki, Yoshihiko Kihara, Maho Okuda, Soji Morishita, Misa Imai, Nami Masubuchi, Yousuke Mori, Yinjie Yang, Syunpei Yoshikawa, Tomonori Ochiai, Shuichi Shirane, Yoko Edahiro, Jun Ando, Norio Komatsu
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会