遺伝性血小板減少症の網羅的遺伝子診断系の確立および病態解析を含む新規疾患群の提唱

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08855
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 笹原 洋二 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60372314)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 遺伝性血小板減少症 / 網羅的遺伝子解析 / MECOM / CDC42

研究実績の概要

研究実施計画にて示した4項目のついて、これまでの3年間で達成できた研究実績の概要については以下の通りである。
１．遺伝性血小板減少症の既知遺伝子診断系の確立と臨床への還元：昨年度に既知遺伝子約55遺伝子を網羅する遺伝子診断パネルを作成した。今後も新規遺伝子を追加するとともに、解析結果を臨床に速やかに還元して、本邦における遺伝性血小板減少症の遺伝子変異と臨床所見の全体像を明らかにする予定である。
２．既知遺伝子が正常である臨床検体を用いた新規原因遺伝子の探索：上記既知遺伝子パネル解析にて変異を認めなかった症例について、トリオ解析が揃っている8家系に加えて、今年度は患者のみ検体として保存していた約60検体について、Exome解析を行い、現在各症例について結果を解析中である。新規遺伝子と考えられる遺伝子を見い出しており、現在、臨床検体や細胞株・モデル動物を用いた機能解析を進めている。
３．新規原因遺伝子MECOMの異常による疾患概念の確立とマウスモデルの病態解析：共同研究者とともに、新規変異を認める2症例を発見して遺伝学的解析を行い、先日Blood Advに論文が受理された。現在、変異を導入したマウスモデルを作成し、その血液・骨髄所見を解析しており、解析が終了次第、論文投稿予定である。また、本邦6症例の同種骨髄移植施行例における臨床所見をまとめ、近日中に投稿予定である。
４．新規原因遺伝子CDC42の異常による疾患概念の確立と細胞レベルの病態解析：共同研究者とともに、同じ変異をもつ本邦2症例の臨床所見、検査所見、免疫学的所見をまとめた。また、疾患特的iPS細胞を樹立して、その重篤な自己炎症の惹起に至る免疫学的異常について解析が終了し、先日J Exp Medに論文が受理された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初の研究計画に従い、網羅的遺伝子解析パネル作成、MECOMおよびCDC42遺伝子の機能解析や臨床所見のまとめはほぼ順調に進んでおり、論文受理まで達成したため、この点では概ね順調に進展していると自己評価している。しかし、未診断例のExome解析と新規遺伝子候補の機能解析はまだ完成しておらず、研究期間の延長となったため、1年間の研究期間延長を申請した。

今後の研究の推進方策

未診断例のExome解析と新規遺伝子候補の絞り込みを来年度に完成させる。その中で発見された新規遺伝子変異の機能解析については、臨床検体および細胞株やモデル動物を作成して機能解析を進める予定である。

次年度使用額が生じた理由

物品費のうち、試薬購入費用などが予定額よりも少なくしても研究を遂行することが可能であったことと、学会参加に必要な旅費がCOVID-19流行に伴い、不要となったことが理由である。
来年度は研究遂行に必要な試薬購入費や論文作成・投稿費用、学会参加旅費に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Trapping of CDC42 C-terminal variants in the Golgi drives pyrin inflammasome hyperactivation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishitani-Isa M, Mukai K, Honda Y, Nihira H, Tanaka T, Shibata H, Miyamoto T, Komada K, Hiejima E, Izawa K, Kawasaki Y, Osawa M, Katata Y, Onodera S, Watanabe T, Kure S, Takita J, Ohara O, Saito M, Nishikomori R, Taguchi T, Sasahara Y#, Yasuki T#. (# Equal corresponding author)
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 219(6) ページ: e20211889
  • DOI: 10.1084/jem.20211889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic heterogeneity in individuals with MECOM variants in 2 families. (2022)
  • 著者名/発表者名: Niihori T, Tanoshima R, Sasahara Y, Sato A, Irie M, Saito-Nanjo Y, Funayama R, Shirota M, Abe T, Okuyama Y, Ishii N, Nakayama K, Kure S, Imaizumi M, Aoki Y.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003812
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 総説 先天性血小板減少症・異常症の診療ガイド (2021)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二、國島伸治、石黒精、日本小児血液・がん学会血小板委員会
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 58(3) ページ: 253-262
  • 査読あり
• [雑誌論文] 総説 先天性血小板減少症・異常症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 雑誌名: 臨床血液 日本血液学会雑誌 巻: 62(8) ページ: 1319-1326
• [学会発表] 教育講演 先天性血小板減少症・異常症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 笹原洋二
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
  • 招待講演