アンジオクラインシステムによる造血幹細胞の生着制御機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08858
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高橋 聡 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (60226834)
• 研究分担者: 服部 浩一 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任先任准教授 (10360116)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 血管内皮細胞 / アンジオクライン / 細胞・組織 / シグナル伝達 / 生体分子

研究実績の概要

本研究では、生体内外の実験系で、造血幹細胞移植における骨髄の臓器・組織特異的血管内皮細胞のアンジオクライン発現、産生状況、そしてアンジオクラインシグナルを通じた、他系統細胞との相互作用を精査し、アンジオクラインシステムによる造血幹細胞の生着制御機構の解明を主な目的としている。今年度までの研究で、研究代表者らは内皮由来のアンジオクライン因子である組織型プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)やケモカインCXCL12、接着分子CD40が、それぞれの受容体、low density lipoprotein related protein-1(LRP-1)、CXCR4ないしはCD40-ligandとの結合により造血幹細胞を含む造血系細胞、免疫系細胞の分化、増殖、そして免疫機構を制御していること、またsiRNAや薬剤、抗体による一部のアンジオクラインシグナルの伝達阻害による免疫寛容の誘導が、造血幹細胞の生着を促進することを示唆した。骨髄特異的血管内皮が生着を制御する傍証と言える。
一方代表者らは、アンジオクライン因子であるepidermal growth factor like-domain 7(Egfl7)やHB-EGFが、臓器特異的血管内皮から分泌され、造血系、免疫系細胞の分化や増殖を制御していること、そしてEgfl7については接着分子インテグリンβ3を受容体とした、転写因子Kruppel-like factor2の活性化を通じて、また造血系や線維芽細胞からも供給されるHB-EGFがEGF受容体シグナル伝達を介し、造血系、血管内皮系細胞のみならず腫瘍細胞の増殖にも関与していることを見出した。また、これらの因子が、造血幹細胞移植後の生着を促進する可能性も示唆されたことから、これらの研究成果は、将来的にアンジオクライン因子を利用した細胞移植療法の開発基盤形成にも寄与するものと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] An-Najah National University(パレスチナ(PLO))
  • 国名: パレスチナ(PLO)
  • 外国機関名: An-Najah National University
• [雑誌論文] HLA 1-3 antigen‐mismatched related peripheral blood stem cells transplantation using low‐dose antithymocyte globulin versus unrelated cord blood transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Wada F., Takahashi S., et al.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 巻: 97 ページ: 311～321
  • DOI: 10.1002/ajh.26446
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical significance of BCR-ABL1 mutations in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia who underwent allogeneic hematopoietic cell transplantation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana T, Kondo T, Uchida N, Doki N, Takada S, Takahashi S, Yano S, Mori T, Kohno A, Kimura T, Fukuda T, Atsuta Y, Nagamura-Inoue T, On-Behalf-Of-The-Adult-Cmlmpn-Working-Group-Of-The-Japanese-Society-For-Transplantation-And-Cellular-Therapy.
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther. 巻: S2666-6367(22) ページ: 156-7.
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2022.03.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparing cord blood transplantation and matched related donor transplantation in non-remission acute myeloid leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimomura Y, Takahashi S., et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 ページ: 1132-1138
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01474-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] siRNA against CD40 delivered via a fungal recognition receptor ameliorates murine acute graft-versus-host disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Salama Y, Tateno M, Takahashi S and Hattori K.
  • 雑誌名: eJHaem 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aloysia citrodora essential oil inhibits melanoma cell growth and migration by targeting HB-EGF-EGFR signaling. (2022)
  • 著者名/発表者名: Salama Y, Shiou-Yuh Lin, Dhahri D, Hattori K, and Heissig B.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血液線維素溶解系と血管新生. (2022)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一、島津浩、高橋聡、Heissig Beate
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会雑誌 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] サイトカインストーム関連疾患に対する新規分子標的としての血液線維素溶解系因子群. (2022)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一、島津浩、高橋聡、Heissig Beate
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal time and threshold of absolute lymphocyte count recovery as a prognostic factor after single‐unit cord blood transplantation in adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Konuma Takaaki、Monna‐Oiwa Maki、Takano Kosuke、Isobe Masamichi、Kato Seiko、Takahashi Satoshi、Nannya Yasuhito
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 3 ページ: 191～198
  • DOI: 10.1002/jha2.372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of third allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in relapsed/refractory acute leukemia after a second transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S., Takahashi S., et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 57 ページ: 43～50
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01485-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcomes following the addition of granulocyte colony-stimulating factor-combined high-dose cytarabine to total body irradiation and cyclophosphamide conditioning in single-unit cord blood transplantation for myeloid malignancies (2021)
  • 著者名/発表者名: Konuma Takaaki、Ooi Jun、Nagayama Hitomi、Tomonari Akira、Tsukada Nobuhiro、Kato Seiko、Kawakita Toshiro、Isobe Masamichi、Monna-Oiwa Maki、Tojo Arinobu、Iseki Tohru、Takahashi Satoshi
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 101 ページ: 177～189
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04676-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cord blood index predicts engraftment and early non-relapse mortality in adult patients with single-unit cord blood transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo G., Takahashi S., et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 ページ: 2771～2778
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01406-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of Relationships between Immune Checkpoint and Methylase Gene Polymorphisms and Outcomes after Unrelated Bone Marrow Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Hidekazu、Okayama Naoko、Yamaguchi Natsu、Nomura Moe、Miyahara Yuta、Mahbub MH、Hase Ryosuke、Morishima Yasuo、Suehiro Yutaka、Yamasaki Takahiro、Tamada Koji、Takahashi Satoshi、Tojo Arinobu、Tanabe Tsuyoshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 2752～2752
  • DOI: 10.3390/cancers13112752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation‐free myeloablative conditioning consisting of fludarabine added to full‐dose busulfan and cyclophosphamide in single‐unit cord blood transplantation for adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Konuma Takaaki、Monna‐Oiwa Maki、Isobe Masamichi、Okabe Motohito、Takahashi Satoshi、Tojo Arinobu
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 107 ページ: 374～376
  • DOI: 10.1111/ejh.13669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Indicators of Transplant Outcomes for PhALL: Current Molecular-Relapse-Free Survival (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakasone H.,Takahashi S、, et al.
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 27 ページ: 800.e1～800.e8
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.06.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] The multifaceted role of EGFL7 in cancer and drug resistance (2021)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Salama Y, Takahashi S, Okumura K and Hattori K.
  • 雑誌名: Cancers(Basel) 巻: 13 ページ: 1014
  • DOI: 10.3390/cancers13051014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The multifaceted role of plasminogen in cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Salama Y, Takahashi S, Osada T Okumura K and Hattori K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 ページ: 2304
  • DOI: 10.3390/ijms22052304.
  • 査読あり
• [学会発表] The role of fibrinolytic factors, a subset of angiocrine factors in cytokine storm-associated diseases. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Heissig B
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research Jerusalem International Symposium "Stem Cells: From Genes to Organs", Jerusalem, Israel (国際幹細胞学会特別シンポジウムエルサレム イスラエル)
  • 国際学会
• [学会発表] Fibrinolytic factors - novel molecular targets for cytokine storm-associated diseases. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Takahashi S and Heissig B
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会シンポジウム11
• [学会発表] Pathological control mechanism of multiple bone marrow species by angiocrine factor EGFL7. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Yousef Salama, Satoshi Takahashi and Beate Heissig.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] アンジオクラインシステムによるサイトカインストーム制御機構の解明. (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一, 高橋聡, 長田太郎, Heissig Beate.
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会
• [図書] 炎症と免疫29(2)、炎症性疾患病態における血管ニッチの機能解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一、 高橋聡、 長田太郎、Heissig Beate
  • 総ページ数: 178-183
  • 出版者: 先端医学社