PNH治療のための最適ターゲットの同定

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08862
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 植田 康敬 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30533848)
• 研究分担者: 西村 純一 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教授 (80464246) [辞退] ; 高森 弘之 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80792077)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / PNH / 溶血性貧血 / 抗補体薬 / 血管内溶血 / 血管外溶血 / 補体疾患

研究実績の概要

発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は、後天性の造血幹細胞疾患である。PNH赤血球は、補体制御因子であるCD55、CD59を含むGPIアンカー型タンパク質を欠損することで、補体の攻撃に脆弱となり血管内溶血を来たす。抗C5抗体薬であるエクリズマブは、この血管内溶血を極めて有効に阻止するが、補体活性化経路においてC5の上流に位置するC3が、PNH赤血球上に蓄積し血管外溶血を来すことで、貧血の改善が不十分な症例が存在することも判明してきた。本研究の目的は、PNHに対する抗補体薬として、どの補体分子を標的とすることが最適かを評価することである。
本年度は、昨年度に有力な抗補体薬の標的分子として候補に挙がったプロペルジンについて、健常者とPNH患者において血清濃度を測定した。PNH患者については、平常時と感染時、またエクリズマブ投与中とそうでない患者など、様々な時点でサンプルを採取した。プロペルジンは好中球の顆粒から放出されるが、感染時も大きく血中濃度が変わらないことが分かった。また、エクリズマブ投与中のPNH患者では、無治療のPNH患者に比べ血清プロペルジン濃度は有意に低い傾向にあることも分かった。昨年度プロペルジンを阻害することでＰＮＨ赤血球の溶血を有効に阻害することを示しており、ＰＮＨ患者においては抗C5抗体投与中でも、また未治療の患者でも、プロペルジンを標的とすることは有効であることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り、補体成分C3, C5, B, Dと比べて血中の濃度が低いプロペルジンに関し、高い再現性を持って血中濃度を計測することができた。

今後の研究の推進方策

これまでの実験から補体第2経路に位置する因子（B,D,プロペルジン）、終末経路（Ｃ５）またC3何れを阻害してもPNHにおける溶血を阻止する効果があることが判明した。今後安全性の検証において、感染のリスクの他、どのような臨床的状況下で補体活性を抑制できなくなり、溶血を起こすbreakthrough hemolysisが発生しうるかを検証する。

研究成果

• [雑誌論文] The clinical significance of PNH-phenotype cells accounting for < 0.01% of total granulocytes detected by the Clinical and Laboratory Standards Institute methods in patients with bone marrow failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Kohei、Ishiyama Ken、Ikemoto Toshiyuki、Sugimori Chiharu、Noji Hideyoshi、Shichishima Tsutomu、Obara Naoshi、Chiba Shigeru、Ninomiya Haruhiko、Nguyen Mai Anh Thi、Shirasugi Yukari、Nakamura Yoshihiko、Ando Kiyoshi、Ueda Yasutaka et al.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 100 ページ: 1975～1982
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04314-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donor stem cell‐derived paroxysmal nocturnal hemoglobinuria after umbilical cord blood transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Yosuke、Nakao Takafumi、Ueda Yasutaka、Takamori Hiroyuki、Nishimura Jun‐Ichi、Tatsumi Naoko、Tsutsumi Minako、Yoshida Masahiro、Yoshimura Takuro、Hayashi Yoshiki、Yamane Takahisa
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 105 ページ: 659～661
  • DOI: 10.1111/ejh.13498
  • 査読あり
• [学会発表] Effectiveness of eculizumab treatment in patients aged >65 years with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): results from the International PNH Registry (2020)
  • 著者名/発表者名: Jong Wook Lee, Yasutaka Ueda, Philippe Gustovic, Ke Zu, Alexander Kulagin, Morag Griffin
  • 学会等名: 25th European Hematology Association (EHA) 2020 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Cold Agglutinin Disease (CAD) Real World Evidence (CADENCE) Registry: Design of the First International, Prospective CAD Registry (2020)
  • 著者名/発表者名: Alexander Roth, Ulrich Jager, Bernd Jilma, Wilma Barcellini, Anita Hill, Quentin Hill, David J. Kuter,Catherine M. Broome, Marc Michel, Sacha Sergio Zeerleder, Yasutaka Ueda, Jaime Morales Arias, Jun Su, Sjgbjorn Berentsen
  • 学会等名: 25th European Hematology Association (EHA) 2020 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] An Optimized Crovalimab Dose and Regimen Reduced the Formation of Drug-Target-Drug Complexes in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria from the Phase I/II COMPOSER Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura J, Soubret A, Buatois S, Charoin JE, Sreckovic S, Bucher C, Hernandez-Sanchez J,Jordan G, Ramos J, Arase N,Hotta M, Isaka Y, Ito Y, Kanakura Y, Kim JS, Kinoshita T, Morii E, Panse J, De Latour RP, Roth A, Schrezenmeier H, Sica S, Takamori H, Ueda Y et al
  • 学会等名: 62nd American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Cold Agglutinin Disease (CAD) Real-World Evidence (CADENCE) Registry: Design of the First International, Prospective CAD Registry (2020)
  • 著者名/発表者名: Alexander Roth, Ulrich Jaeger, Bernd Jilma, Wilma Barcellini, Anita Hill, Quentin Hill, David J. Kuter, Catherine M. Broome, Marc Michel, Sacha Sergio Zeerleder, Yasutaka Ueda, Jaime Morales-Arias, Jun Su and Sjgbjorn Berentsen
  • 学会等名: 62nd American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammation and Fatigue in Patients with Cold Agglutinin Disease (CAD): Analysis from the Phase 3 Cardinal Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ilene C. Weitz, Yasutaka Ueda, Frank Shafer, Jun Su, Meredith Foster, Michael Storek and Parija Patel
  • 学会等名: 62nd American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会