PNH治療のための最適ターゲットの同定

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08862
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 植田 康敬 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30533848)
• 研究分担者: 西村 純一 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教授 (80464246) [辞退] ; 高森 弘之 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80792077)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / PNH / 補体 / 血管内溶血 / 血管外溶血 / 補体疾患

研究実績の概要

発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は、補体制御因子であるCD55,CD59を含むGPIアンカー型タンパク質を欠損することで、PNH赤血球は補体の攻撃に脆弱となり血管内溶血を来たす疾患である。抗C5抗体薬であるエクリズマブにより血管内溶血は有効に阻止されるが、補体活性化経路においてC5の上流に位置するC3がPNH赤血球上に蓄積し、血管外溶血を来すことで貧血の改善が不十分な症例の存在も判明してきた。PNHの補体活性化経路の主体は第2経路にあると考えられており、近年補体第2経路や補体活性化の中心であるC3に対する阻害薬が臨床開発中である。本研究の目的はPNHに対する抗補体薬として、どの補体分子を標的とすることが最適かを評価することである。本年度は抗プロペルジン抗体の、補体活性化各経路への影響をPNH患者、健常者の血清を用いて評価した。エクリズマブは終末経路を阻害するため、いずれの経路も活性化を阻止した。抗プロペルジン抗体は第２経路を阻害したが、古典経路、レクチン経路には影響を与えなかった。これまでの結果から、PNH患者に対する新規抗補体薬として、補体第２経路の単独阻害により十分な血管内・外溶血の阻害が期待され、また血中のプロペルジン濃度は補体C3、C5と比較しても大幅に低いことから、抗体薬として良好な薬物動態が期待出来た。また第２経路阻害薬は、古典経路、レクチン経路には影響を与えないため、補体経路全体に影響するC3阻害や、終末経路を阻害するエクリズマブなどのC5阻害薬に比べ、感染症のリスクの点で有利と考えられた。PNHに対する新規抗補体薬の標的分子として、第２経路を構成するB因子、D因子、プロペルジンが有望と考えられ、特にプロペルジンは最適なものの一つと考えられた。今後抗プロペルジン抗体を含む第２経路阻害薬の臨床開発への取り組みを進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term follow-up of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab: post-marketing surveillance in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe Takayuki、Noji Hideyoshi、Ueda Yasutaka、Kanda Yoshinobu、Okamoto Shinichiro、Usuki Kensuke、Matsuda Takahisa、Akiyama Hirozumi、Shimono Akihiko、Yonemura Yuji、Kawaguchi Tatsuya、Chiba Shigeru、Kanakura Yuzuru、Nishimura Jun-Ichi、Ninomiya Haruhiko、Obara Naoshi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 ページ: 470～480
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03287-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pegcetacoplan versus Eculizumab in PNH (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Ueda, Hiroyuki Takamori, Jun-Ichi Nishimura
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 385 ページ: 1723～1726
  • DOI: 10.1056/NEJMc2106424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disseminated gonococcal infection in a Japanese man with complement 7 deficiency with compound heterozygous variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Kageyama Misaki、Hagiya Hideharu、Ueda Yasutaka、Ohtani Katsuki、Fukumori Yasuo、Inoue Norimitsu、Wakamiya Nobutaka、Yoneda Nanoka、Kimura Keigo、Nagasawa Motonori、Nakagami Futoshi、Nishi Isao、Sugimoto Ken、Rakugi Hiromi
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 ページ: e25265～e25265
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000025265
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical significance of PNH-phenotype cells accounting for < 0.01% of total granulocytes detected by the Clinical and Laboratory Standards Institute methods in patients with bone marrow failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Kohei、Ishiyama Ken、Ikemoto Toshiyuki、Sugimori Chiharu、Noji Hideyoshi、Shichishima Tsutomu、Obara Naoshi、Chiba Shigeru、Ninomiya Haruhiko、Nguyen Mai Anh Thi、Shirasugi Yukari、Nakamura Yoshihiko、Ando Kiyoshi、Ueda Yasutaka et al.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 100 ページ: 1975～1982
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04314-w
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical Significance of Small PNH-Type Cell Populations in Bone Marrow Failure Syndromes - an Interim Analysis of Japanese Multicentrer Prospective Study - (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasutaka Ueda, Kohei Hosokawa, Ken Ishiyama, Hiroyuki Takamori, Yuji Yonemura, Naoshi Obara, Hideyoshi Noji, Kiyoshi Ando, Tsutomu Shichishima, Takayuki Ikezoe, Shigeru Chiba, Haruhiko Ninomiya, Tatsuya Kawaguchi , Jun-ichi Nishimura , Yuzuru Kanakura and Shinji Nakao
  • 学会等名: 63rd American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clinically Important Difference for the FACIT-Fatigue Scale in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A Derivation from International PNH Registry Patient Data (2021)
  • 著者名/発表者名: David Cella, Peter Johansson, Yasutaka Ueda, Ioannis Tomazos, Philippe Gustovic, Alice Wang, Ami S. Patel, and Hubert Schrezenmeier
  • 学会等名: 63rd American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammation and Fatigue in Patients With Cold Agglutinin Disease (CAD): Analysis From the Phase 3 CARDINAL Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ilene Weitz,Yasutaka Ueda, Frank Shafer, Jun Su,Meredith Foster, Michael Storek, Parija Patel
  • 学会等名: European Hematology Association congress 2021
  • 国際学会