関節リウマチの精密医療の実現を目指す多角的な病態解析研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08886
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639)
• 研究分担者: 古賀 智裕 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (90537284) ; 玉井 慎美 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (60380862) ; 川尻 真也 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (20457576) ; 千葉 恒 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (00457574) ; 佐藤 俊太朗 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (20738926) ; 大山 要 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (50437860)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / 関節画像評価 / 滑膜炎 / 骨破壊 / バイオマーカー / ACPA / コラーゲン誘発関節炎 / イムノフェノタイピング

研究実績の概要

関節リウマチ（RA）の関節傷害は滑膜増殖、関節裂隙狭小化、骨びらんに特徴づけられる。これら3つの病変はお互いに関連し、多くのエフェクター細胞・分子が作用するが不明な点も多く、今回の多角的な研究を計画した。プロトコールに準じてRA症例を登録しサンプリングを行い、解析した。2021年度は超音波（US）、MRI、HR-pQCT、血清バイオマーカーを中心とした解析において：1.T細胞活性化抑制が主たる効果発現機序と考えられるアバタセプトの有効性を超音波指標と血清骨代謝マーカーで解析し、パワードプラにおける反応性に最も寄与する因子としてアバタセプト導入前のDkk-1が抽出され、それ以外にも治療経過中のSOSTやOPGの変動が有意に関連した。 2.治療抵抗性のRA（D2T RA）の特徴を超音波指標で評価すると、non-D2T RAと比較して、分子標的薬導入前の自己抗体RF陽性率が高く、炎症反応および超音波指標が強く、併存症間質性肺疾患（ILD）が多かった。分子標的治療経過における超音波指標の改善も、D2T RAはnon-D2T RAと比較して乏しかったが、その中でも、改善が得られやすい患者群の臨床的特徴を特定しつつあり、今後はこの特性のバイオマーカーでの裏付けを目指す。3.MRI、US、HR-pQCTの複合的解析はデノスマブ治療群（vs 通常治療群）で実施し、デノスマブ治療でHR-pQCT骨びらん改善傾向、骨密度・骨微細構造改善、MRI骨髄浮腫・超音波滑膜炎は変化なしのデータが得られており、今後はこの特性のバイオマーカーでの裏付けを目指す。4.コラーゲン誘発関節炎を用いて関節炎と骨変化をデュアルに修飾する因子を評価中であり、その系における上記1.-3.で明らかとなった分子の発現を、炎症と骨破壊の両面から解析中である（これらが協調的に、もしくは、独立的に進展する可能性がある）。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of bone erosions in rheumatoid arthritis using HR-pQCT: Development of a measurement algorithm and assessment of longitudinal changes (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi K, Watanabe K, Oki N, Iwamoto N, Amano S, Yonekura A, Tomita M, Uetani M, Kawakami A, Osaki M.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0265833
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ACPA‐IgG variable domain glycosylation increases before the onset of rheumatoid arthritis and stabilizes thereafter; a cross‐sectional study encompassing 1500 samples (2022)
  • 著者名/発表者名: Kissel T, Hafkenscheid L, Wesemael TJ, Tamai M, Kawashiri SY, Kawakami A, El-Gabalawy HS, van Schaardenburg D, Rantapaa-Dahlqvist S, Wuhrer M, van der Helm-van Mi AHM, Allaart CF, van der Woude D, Scherer HU, Toes REM, Huizinga TWJ.
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/art.42098
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evolution of anti-modified protein antibody responses can be driven by consecutive exposure to different post-translational modifications (2021)
  • 著者名/発表者名: Volkov M, Kampstra ASB. Van Schie KA, Kawakami A. Tamai M, Kawashiri SY, T Maeda T, Huizinga TWJ, Toes REM , Van der Woude D.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 23 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02687-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Methotrexate Alters the Expression of microRNA in Fibroblast-like Synovial Cells in Rheumatoid Arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto N, Furukawa K, Endo Y, Shimizu T, Sumiyoshi R, Umeda M, Koga T, Kawashiri SY, Igawa T, Ichinose K, Tamai M, Origuchi T, Kawakami A.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 11561～11561
  • DOI: 10.3390/ijms222111561
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultrasound efficacy of targeted-synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug treatment in rheumatoid arthritis: a multicenter prospective cohort study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Kawashiri SY, Nishino A, Michitsuji T, Tomokawa T, Nishihata S, Okamoto M, Tsuji Y, Tsiji S, Shimizu T, Sumiyoshi R, Igawa T, Koga T, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Kawakami A, et al.
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Rheumatology 巻: - ページ: 1～9
  • DOI: 10.1080/03009742.2021.1927389
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness and safety of non-tumor necrosis factor inhibitor therapy for anti-human T-cell leukemia virus type 1 antibody-positive rheumatoid arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Fukui S, Umekita K, Suzuki T, Miyamoto J, Morimoto S, Shimizu T, Koga T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Origuchi T, Okada A, Fujikawa K, Mizokami A, Matsuoka N, Aramaki T, Ueki Y, Eguchi K, Kariya Y, Hashida Y, Hidaka T, Okayama A, Kawakami A, Nakamura H.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 31 ページ: 972～978
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1847802
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic predisposition (HLA-SE) is associated with ACPA-IgG variable domain glycosylation in the predisease phase of RA (2021)
  • 著者名/発表者名: Kissel T, Wesemael TJV, Lundquist A, Kokkonen H, Kawakami A, Tamai M, Schaardenburg DV, Wuhrer M, Huizinga TWJ, Scherer HU, Woude DVD, Dahlqvist SR, Toes REM.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 81 ページ: 141～143
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-220841
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cold-inducible RNA-binding protein (CIRP) potentiates uric acid-induced IL-1β production (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Yago T, Matsumoto H, Asano T, Matsuoka N, Temmoku J, Sato S, Yashiro-Furuya M, Suzuki E, Watanabe H, Kawakami A, Migita K.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 23 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02508-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of abatacept treatment on serum osteoclast-related biomarkers in patients with rheumatoid arthritis (RA) (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri SY, Endo Y, Nishino A, Okamoto M, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Sumiyoshi R, Koga T, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Aramaki T, Ueki Y, Yoshitama T, Eiraku N, Matsuoka N, Okada A, Fujikawa K, Hamada H, Nagano S, Tada Y, Kawakami A.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 ページ: e26592～e26592
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000026592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tocilizumab has no direct effect on cell lines infected with human T-cell leukemia virus type 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Fukui S, Koga T, Sasaki D, Hasegawa H, Yanagihara K, Okayama A, Nakamura T, Kawakami A, Nakamura H.
  • 雑誌名: Journal of International Medical Research 巻: 49 ページ: -
  • DOI: 10.1177/03000605211002083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discrepancy between clinical and ultrasound remissions in rheumatoid arthritis: a multicentre ultrasound cohort study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Kawashiri SY, Nishino A, Okamoto M, Tsuji S, Shimizu T, Sumiyoshi Remi, Igawa T, Koga T, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Ueki Y, Yoshitama T, Eiraku N, Matsuoka N, Okada A, Fujikawa K, Otsubo H, Takaoka K, Hamada H, Tsuru T, Nagano S, Arinobu Y, Hidaka T, Tada Y, Kawakami A.
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Rheumatology 巻: 50 ページ: 436～441
  • DOI: 10.1080/03009742.2021.1876914
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contributing factors of clinical outcomes at 1 year post-diagnosis in early rheumatoid arthritis patients with tightly controlled disease activity in clinical practice: a retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri SY, Endo Y, Okamoto M, Tsuji S, Shimizu T, Sumiyoshi R, Koga T, Iwamoto N, Ichinose K. Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 31 ページ: 343～349
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1795392
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current insights and future prospects for the pathogenesis and treatment for rheumatoid arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Kawakami A, Tsokos GC.
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 225 ページ: 108680～108680
  • DOI: 10.1016/j.clim.2021.108680
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Utility of a simplified ultrasonography scoring system among patients with rheumatoid arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Kawashiri SY, Morimoto S, Nishino A, Okamoto M, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Sumiyoshi R, Igawa T, Koga T, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Kawakami A, et al.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 ページ: e23254～e23254
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000023254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of anti-Ro/SSA antibodies in the response and retention of abatacept in patients with rheumatoid arthritis: a multicentre cohort study (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Koga T, Kawashiri SY, Morimoto S, Nishino A, Okamoto M, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Sumiyoshi R, Igawa T, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Ueki Y, Yoshitama T, Eiraku N, Matsuoka N, Okada A, Fujikawa K, Hamada H, Tsuru T, Nagano S, Arinobu Y, Hidaka T, Tada Y, Kawakami A.
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Rheumatology 巻: 50 ページ: 15～19
  • DOI: 10.1080/03009742.2020.1772361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fluorescence optical imaging in patients with active rheumatoid arthritis: a comparison with ultrasound and an association with biomarkers (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri SY, Nishino A, Shimizu T, Takatani A, Umeda M, Koga T, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Maeda T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Rheumatology 巻: 50 ページ: 95～103
  • DOI: 10.1080/03009742.2020.1794028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 関節リウマチのHR-pQCTによる評価. (2021)
  • 著者名/発表者名: 千葉 恒，白石和輝，渡邉航之助，大木 望，上谷雅孝，岩本直樹，川上 純，尾崎 誠.
  • 学会等名: 第36回日本臨床リウマチ学会
  • 招待講演
• [学会発表] D2TRAの臨床的特徴の検討(九州地区多施設共同前向き関節リウマチ超音波コホート研究） (2021)
  • 著者名/発表者名: 道辻 徹，遠藤友志郎，川尻真也，植木幸孝，榮樂信隆，岡田覚丈，吉玉珠美，松岡直樹，藤川敬太，高岡宏和，日髙利彦，有信洋二郎，濱田浩朗，都留智巳，川上 純.
  • 学会等名: 第62回九州リウマチ学会
  • 招待講演
• [学会発表] Evolution of anti‐modified protein antibody responses can be driven by consecutive exposure to different post-translational modifications. (2021)
  • 著者名/発表者名: Volkov M, Kampstra ASB, van Schie K, Kawakami A，Tamai M，Kawashiri SY，Maeda T，Huizinga T，Toes R，van der Woude D.
  • 学会等名: EULAR 2021 European E‐Congress of Rheumatology.
  • 国際学会
• [学会発表] リウマチ性疾患の関節画像評価：利点とピットフォール. (2021)
  • 著者名/発表者名: 川上 純.
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演