ヒトB細胞分化におけるアミノ酸を介した免疫代謝機構の解明～SLE新規治療の創出～

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08900
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 岩田 慈 産業医科大学, 医学部, 講師 (60389434)
• 研究分担者: 田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: SLE / B細胞 / 免疫代謝

研究実績の概要

SLEの病態においてB細胞は重要な役割を担う。近年免疫細胞代謝が注目されるが、B細胞分化における代謝変容の役割やSLE病態への関与は不詳である。
令和2年度はSLE患者と健常人の末梢血B細胞サブセット、代謝関連マーカーの発現を比較検討した。その結果、SLE患者では健常人と比較し、B細胞においてミトコンドリアの過分極を示すDiOc6の高発現が確認された。
令和3年度は、in vitroにおいて健常人末梢血CD19+細胞を分離し、CpG、IFN-αで刺激し、B細胞における代謝変容とその機能に及ぼす影響を検討した。健常人CD19+細胞をCpG、IFN-αで刺激すると、B細胞分化に重要な転写因子PRDM1、XBP1、IRF4発現が誘導され、同時に酸素消費率(OCR)、DiOc6発現、ROS産生、ATP産生などミトコンドリア機能が亢進し、形質芽細胞分化、IgM、IgG産生が誘導された。グルコース欠損下で変化がみられないが、グルタミン欠損下において、転写因子発現、ミトコンドリア機能がともに抑制され、その結果、形質芽細胞分化、IgM、IgG産生が完全に抑制された。メトホルミンの添加により、グルタミン取り込み、ミトコンドリア機能が選択的に抑制され、その結果、形質芽細胞分化、IgM、IgG産生が完全に抑制された。
以上の結果から、ヒトB細胞においてグルタミノリシスを介したミトコンドリア機能亢進は、形質芽細胞分化、抗体産生に重要であり、メトホルミンは糖代謝改善効果とともに、グルタミノリシスを介するミトコンドリア機能亢進を選択的に制御することでB細胞分化を抑制し、SLE病態改善に有用な可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] An enhanced mitochondrial function through glutamine metabolism in plasmablast differentiation in systemic lupus erythematosus (2022)
  • 著者名/発表者名: Maiko Hajime Sumikawa, Shigeru Iwata, Mingzeng Zhang, Hiroko Miyata, Masanobu Ueno, Yasuyuki Todoroki, Atsushi Nagayasu, Ryuichiro Kanda, Koshiro Sonomoto, Keiichi Torimoto, Seunghyun Lee, Shingo Nakayamada, Kazuo Yamamoto, Yosuke Okada, Yoshiya Tanaka
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab824.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Simultaneous Onset of Highly Active Systemic Lupus Erythematosus and IgG4-Related Renal Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yuya、Iwata Shigeru、Nakano Kazuhisa、Nakayamada Shingo、Miyazaki Yusuke、Kawabe Akio、Korekoda-Yoshinari Hiroko、Nawata Aya、Tanaka Yoshiya
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxac002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Viral Infection With the Development and Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwata Shigeru、Tanaka Yoshiya
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.849120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological role of activated mTOR in CXCR3+ memory B cells of rheumatoid arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Iwata, Mingzeng Zhang, Maiko Hajime, Naoaki Ohkubo, Koshiro Sonomoto, Keiichi Torimoto, Yukihiro Kitanaga, Gulzhan Trimova, Yasuyuki Todoroki, Hiroko Miyata, Masanobu Ueno, Atsushi Nagayasu, Ryuichiro Kanda, Kazuhisa Nakano, Shingo Nakayamada, Kei Sakata, Yoshiya Tanaka
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 60 ページ: 5452-5462
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab229.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic perspectives on the metabolism of lymphocytes in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Iwata, Yoshiya Tanaka
  • 雑誌名: Expert Rev Clin Immunol. 巻: 17 ページ: 1121-1130
  • DOI: 10.1080/1744666X.2021.1964957.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus detected using extravascular spillage signal on dynamic magnetic resonance imaging (Ktrans) (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yuya、Iwata Shigeru、Nakano Kazuhisa、Adachi Hiroaki、Tanaka Yoshiya
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 61 ページ: SI102～SI104
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mTOR activation in CD8+ cells contributes to disease activity of rheumatoid arthritis and increases therapeutic response to TNF inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhang Mingzeng、Iwata Shigeru、Sonomoto Koshiro、Ueno Masanobu、Fujita Yuya、Anan Junpei、Miyazaki Yusuke、Ohkubo Naoaki、Sumikawa Maiko Hajime、Todoroki Yasuyuki、Miyata Hiroko、Nagayasu Atsushi、Kanda Ryuichiro、Hao He、Trimova Gulzhan、Lee Seunghyun、Nakayamada Shingo、Sakata Kei、Tanaka Yoshiya
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab834
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of high-dose of mycophenolate mofetil compared with cyclophosphamide pulse therapy as induction therapy in Japanese patients with proliferative lupus nephritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo Naoaki、Iwata Shigeru、Nakano Kazuhisa、Miyagawa Ippei、Hanami Kentaro、Fukuyo Shunsuke、Miyazaki Yusuke、Kawabe Akio、Nakayamada Shingo、Tanaka Yoshiya
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/mr/roab113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The relevance of mTOR activation in CD8+ cells to disease activity and therapeutic response to TNF inhibitor in patients with rheumatoid arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Iwata, Mingzeng Zhang, Koshiro Sonomoto, Masanobu Ueno, Yuya Fujita, Naoaki Ohkubo, Maiko Hajime, Yasuyuki Todoroki, Hiroko Miyata, Atsushi Nagayasu, Ryuichiro Kanda, Gulzhan Trimova, Shingo Nakayamada, and Yoshiya Tanaka
  • 学会等名: 第49回日本免疫学会
• [学会発表] 自己免疫疾患における免疫代謝機構を介したリンパ球分化・機能発現と病態への関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩田慈、田中良哉
  • 学会等名: 第49回臨床免疫学会総会
• [学会発表] Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus (NPSLE)の新規評価法確立に向けた取り組み～LOOPS registryから～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩田慈, 藤田悠哉, 秀瀬真輔, 石渡小百合, 園本格士朗, 大久保直紀 中野和久, 中山田真吾, 服部功太郎, 功刀浩, 吉村玲児, 田中良哉
  • 学会等名: 2021年日本生物学的精神医学会/日本神経精神薬理学会(合同年会)
• [学会発表] RA患者におけるmTOR活性化CD8+細胞の病態への関与と生物学的製剤が与える影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩田慈、張明増、上野匡庸、藤田悠哉、隅川舞子、 大久保直紀、轟泰幸、宮田寛子、永安敦、神田龍一郎、中野和久、中山田真吾、阪田圭、田中良哉
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会