全身性エリテマトーデスにおける自己抗体の病的役割の解明と新規治療戦略の構築

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08914
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 吉見 竜介 横浜市立大学, 医学部, 講師 (70585265)
• 研究分担者: 中島 秀明 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30217723) ; 桐野 洋平 横浜市立大学, 医学部, 講師 (50468154) ; 岳野 光洋 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50236494)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 自己抗体 / TRIM21 / 抗SS-A抗体 / TRIM20/Pyrin / インフラマソーム

研究実績の概要

全身性エリテマトーデス（SLE）における自己抗体の病的役割は不明である．一方，自己抗体である抗TRIM21抗体が細胞内のTRIM21蛋白が有するI型インターフェロン産生抑制作用を阻害することを示唆する結果が先行研究によって示された．本研究では抗TRIM21抗体の細胞内に取り込まれる至適条件，細胞内のTRIM21蛋白との相互作用，およびTRIM21の機能への影響を調べることによって，SLEにおける抗TRIM21抗体の病的意義を解析することを目的とした．さらに，TRIM21と同じTRIMファミリー分子であるTRIM20/Pyrinの機能を解析した．
まず，抗TRIM21抗体が細胞に取り込まれる至適条件を検討するために，予備実験としてヒト単球由来細胞株THP-1細胞に蛍光色素で標識したウサギIgGと各種TLRリガンドを加えて培養し，蛍光免疫染色法を行った．その結果，細胞質内にIgGの蛍光シグナルが観察され，TLR刺激下でIgGが細胞質内に取り込まれることが分かった．同様にして，THP-1細胞にヒトIgGと各種TLRリガンドを加えて培養し蛍光免疫染色法を行ったところ，細胞質内に蛍光シグナルが観察され，やはりTLR刺激下で動物種によらずIgGが細胞内に取り込まれることを確認した．培養する細胞密度やIgGの濃度，蛍光免疫染色の際の固定や膜透過性亢進処理などの条件検討により，細胞のIgG取り込みの至適条件を検討し，本研究における主要な実験系を確立した．抗TRIM21抗体による細胞の性質の変化，細胞内における抗TRIM21抗体とTRIM21分子の会合については現在解析中である．TRIM20/Pyrinの機能解析ではTRIM20/PyrinがPRY/SPRYドメインでβ2ミクログロブリンと会合し，インフラマソーム形成を促進することが分かった．

研究成果

• [雑誌論文] Anti-interferon-γ Antibody-seropositive Disseminated Nontuberculous Mycobacterial Infection Mimicking POEMS and TAFRO Syndromes: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Hidekawa Chiharu、Yoshimi Ryusuke、Kishimoto Daiga、Kato Hideaki、Mitsuhashi Masaki、Sakurai Natsuki、Sato Yuichiro、Uehara Takeaki、Iizuka Yuki、Komiya Takaaki、Hamada Naoki、Nagai Hideto、Soejima Yutaro、Kamiyama Reikou、Takase-Minegishi Kaoru、Kirino Yohei、Sakagami Takuro、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Internal Medicine ページ: In press
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8366-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current State and Issues of Regenerative Medicine for Rheumatic Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Ryusuke、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 9 ページ: 813952
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.813952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Benefits and risks of haematopoietic stem cell transplantation for systemic sclerosis: A systematic review and meta-analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Higashitani Kana、Takase-Minegishi Kaoru、Yoshimi Ryusuke、Kirino Yohei、Hamada Naoki、Nagai Hideto、Hagihara Maki、Matsumoto Kenji、Namkoong Ho、Horita Nobuyuki、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology ページ: In press
  • DOI: 10.1093/mr/roac026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-TRIM21 antibody is associated with aberrant B-cell function and type I interferon production in systemic lupus erythematosus (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunishita Yosuke、Yoshimi Ryusuke、Kamiyama Reikou、Kishimoto Daiga、Komiya Takaaki、Sakurai Natsuki、Sugiyama Yumiko、Takase-Minegishi Kaoru、Kirino Yohei、Nagaoka Shouhei、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Lupus 巻: 30 ページ: 2054～2065
  • DOI: 10.1177/09612033211042293
  • 査読あり
• [雑誌論文] The PRY/SPRY domain of pyrin/TRIM20 interacts with β2-microglobulin to promote inflammasome formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Samukawa Sei、Yoshimi Ryusuke、Kirino Yohei、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 23613
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03073-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenic <i>UBA1</i> variants associated with VEXAS syndrome in Japanese patients with relapsing polychondritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Naomi、Kunishita Yosuke、Uchiyama Yuri、Kirino Yohei、Enaka Makiko、Yamaguchi Yukie、Taguri Masataka、Yamanaka Shoji、Takase-Minegishi Kaoru、Yoshimi Ryusuke、Fujii Satoshi、Nakajima Hideaki、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 80 ページ: 1057～1061
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-220089
  • 査読あり
• [学会発表] SLE患者におけるHCQ使用によるステロイド減量効果について ―LUNAを用いた縦断観察研究． (2021)
  • 著者名/発表者名: 櫻井菜月, 杉山裕美子, 吉見竜介, 麹谷典子, 秀川智春, 國下洋輔, 岸本大河, 大久保智彦, 鵜澤侑司, 前田彩花, 平原理紗, 小宮孝章, 副島裕太郎, 濱田直樹, 永井秀人, 土田奈緒美, 峯岸薫, 桐野洋平, 矢嶋宣幸, 佐田憲映, 宮脇義亜, 一瀬邦弘, 大野滋, 梶山浩, 佐藤秀三, 下島恭弘, 藤原道雄, 中島秀明
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Anti-TRIM21 antibody is associated with type I interferon and B-cell abnormalities in systemic lupus erythematosus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kunishita, Ryusuke Yoshimi, Naoki Suzuki, Yuki Iizuka, Masaki Mitsuhashi, Takaaki Komiya, Natsuki Sakurai, Yumiko Sugiyama, Daiga Kishimoto, Reikou Kamiyama, Yohei Kirino, Shouhei Nagaoka, Hideaki Nakajima
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Relationships between anti-SS-A antibody and Achievement of Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) in patients with systemic lupus erythematosus: A cross-sectional analysis using the LUNA registry. (2021)
  • 著者名/発表者名: Daiga Kishimoto, Ryusuke Yoshimi, Noriko Kojitani, et al.
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Dose hydroxychloroquine have a protective effect on infectious disease in patients with systemic lupus erythematosus or not?: The longitudinal study from the LUNA registry. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chiharu Hidekawa, Ryusuke Yoshimi, Noriko Kojitani, et al.
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] SLE患者における低補体血症と感染症の関連－LUNAレジストリを用いた後向き観察研究(第一報). (2021)
  • 著者名/発表者名: 麹谷典子, 吉見竜介, 秀川智春, 櫻井菜月, 杉山裕美子, 國下洋輔, 岸本大河, 大久保智彦, 鵜澤侑司, 前田彩花, 平原理紗, 小宮孝章, 副島裕太郎, 濱田直樹, 永井秀人, 土田奈緒美, 峯岸薫, 桐野洋平, 矢嶋宣幸, 佐田憲映, 宮脇義亜, 一瀬邦弘, 大野滋, 梶山浩, 佐藤秀三, 下島恭弘, 藤原道雄, 中島秀明
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 胸水および心嚢水を合併した抗SRP抗体陽性の炎症性筋疾患の1例. (2021)
  • 著者名/発表者名: 鵜澤侑司, 吉見竜介, 麹谷典子, 大久保智彦, 濱田直樹, 永井秀人, 峯岸薫, 桐野洋平, 中島秀明
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 仙腸関節炎を契機に診断に至った感染性心内膜炎の一例． (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉見竜介, 加藤英明, 寒川整, 中島秀明
  • 学会等名: 第95回日本感染症学会総会・学術講演会
• [学会発表] 難治性の成人発症スティル病様症状を示しトシリズマブが有効であった全身性エリテマトーデスの1例． (2021)
  • 著者名/発表者名: 松本佳子, 吉見竜介, 水野広輝, 佐藤雄一郎, 峯岸薫, 東谷佳奈, 濱田直樹, 永井秀人, 桐野洋平, 中島秀明
  • 学会等名: 第671回日本内科学会関東地方会
• [学会発表] ベーチェット病疾患感受性遺伝子TRIM39の機能解析． (2021)
  • 著者名/発表者名: 小宮孝章, 吉見竜介, 國下洋輔, 櫻井菜月, 秀川智春, 吉岡裕二, 峯岸薫, 桐野洋平, 中島秀明
  • 学会等名: 第4回日本ベーチェット病学会