マスト細胞を標的としたアレルギー疾患根治法の創出に向けたHRFの分子基盤解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08920
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 笠倉 和巳 東京理科大学, 基礎工学部生物工学科, 研究員 (00724577)
• 研究分担者: 西山 千春 東京理科大学, 基礎工学部生物工学科, 教授 (20327836)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: マスト細胞 / アレルギー / HRF

研究実績の概要

ヒスタミン遊離因子（histamine-releasing factor: HRF）がある種のIgE (HRF反応性IgE)と結合し、これを受容体として、このIgEの結合しているマスト細胞を活性化する。しかし、HRFが細胞から分泌される機序の詳細は解明されていなかった。そこで、外界から侵入するアレルゲンに曝されている肺上皮細胞に着目し、HRFの分泌機序について解析し、以下4点を明らかにした。
① アレルゲン、炎症時に産生されるサイトカイン、ATPなどの刺激や物理的な細胞傷害により肺上皮細胞からHRF分泌が誘導される。
② House dust mite (HDM)により誘導されるHRFには、単量体HRF、マスト細胞の活性化能を持つSS結合で形成された2量体に加えて、より高分子量の多量体も存在する。
③ 喘息の増悪因子であるライノウイルス (RV)感染した肺上皮細胞から大量に多量体HRFが分泌される。
④ 定常時の鼻洗浄液には多量体HRFが存在し、RV感染により喘息が悪化した患者ではこの多量体HRF濃度とHRF反応性IgE抗体価が上昇する。
以上より、HRFは、宿主が危険に曝された際にいちはやく周囲の細胞に働きかけ免疫応答を始動させる能力を有する因子（alarmin）であると結論できる。すなわち今まで知られていなかった、アレルギー疾患におけるHRFの新たな機能を提示することができた。さらに、HRFは単量体および2量体のみならず、高分子量の多量体を形成すること、また、喘息の増悪時に多量体HRF量が増加することが示された。

研究成果

• [国際共同研究] La Jolla Institute for Immunology(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: La Jolla Institute for Immunology
• [雑誌論文] Suppressive role of PPARγ in the IgE-dependent activation of mast cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Kasakura K, Miura R, Yashiro T, Nishiyama C.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 ページ: 143-150
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cooperative Regulation of the Mucosal Mast Cell-Specific Protease Genes Mcpt1 and Mcpt2 by GATA and Smad Transcription Factors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kasakura K, Nagata K, Miura R, Iida M, Nakaya H, Okada H, Arai T, Arai T, Kawakami Y, Kawakami T, Yashiro T, Nishiyama C.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 204 ページ: 1641-1649
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900094
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recent advances in mast cell activation and regulation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kim HS, Kawakami Y, Kasakura K, Kawakami T.
  • 雑誌名: F1000Research 巻: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.12688/f1000research.22037.1
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunosuppressive effect of a non-proteinogenic amino acid from Streptomyces through inhibiting allogeneic T cell proliferation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yashiro T, Sakata F, Sekimoto T, Shirai T, Hasebe F, Matsuda K, Kurosawa S, Suzuki S, Nagata K, Kasakura K, Nishiyama M, Nishiyama C.
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, Biochemistry 巻: 83 ページ: 1111-1116
  • DOI: 10.1080/09168451.2019.1591262
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mast Cell Eavesdropping on Bacterial Communications. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Kasakura K.
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 26 ページ: 3-5
  • DOI: 10.1016/j.chom.2019.06.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PU.1 plays a pivotal role in dendritic cell migration from the periphery to secondary lymphoid organs via regulating CCR7 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yashiro T, Takeuchi H, Nakamura S, Tanabe A, Hara M, Uchida K, Okumura K, Kasakura K, Nishiyama C.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 ページ: 11481-11491
  • DOI: 10.1096/fj.201900379RR
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histamine-Releasing Factor, a New Therapeutic Target in Allergic Diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Y, Kasakura K, Kawakami T.
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 ページ: 1515
  • DOI: 10.3390/cells8121515
  • オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Histamine-releasing factor (HRF) is a novel alarmin (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazumi Kasakura, Yu Kawakami, Yuko Kawakami, and Toshiaki Kawakami
  • 学会等名: 103th Annual Meeting of The American Association of Immunologists
  • 国際学会
• [学会発表] Allergen-induced disulfide-linked dimers/oligomers of histamine-releasing factor enhance mast cell activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Kawakami, Kazumi Kasakura, Tomoaki Ando, Yuko Kawakami and Toshiaki Kawakami
  • 学会等名: 103th Annual Meeting of The American Association of Immunologists
  • 国際学会
• [学会発表] Histamine-releasing factor (HRF) is a novel alarmin (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazumi Kasakura, Yu Kawakami, Yuko Kawakami, and Toshiaki Kawakami
  • 学会等名: The IgE and Allergy Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Allergen-induced disulfide-linked dimers/oligomers of histamine-releasing factor enhance mast cell activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Kawakami, Kazumi Kasakura, Tomoaki Ando, Yuko Kawakami and Toshiaki Kawakami
  • 学会等名: The IgE and Allergy Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Suppressive role of PPARgamma in the IgE-dependent activation of mast cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Nagata, Kazumi Kasakura, Ryosuke Miura, Takuya Yashiro, Chiharu Nishiyama
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Mechanisms underlying the suppression of granule formation in mast cells by intestinal bacteria (2019)
  • 著者名/発表者名: Mai Takano, Kazumi Kasakura, Yusuke Nakanishi, Kyoko Takahashi
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology