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2020 年度 実施状況報告書

TNF受容体関連周期性疾患の疾患モデル細胞・モデルマウス作成と病態解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K08923
研究機関川崎医科大学

研究代表者

平野 紘康  川崎医科大学, 医学部, 講師 (10454828)

研究分担者 向井 知之  川崎医科大学, 医学部, 准教授 (00454421)
井関 將典  川崎医科大学, 医学部, 講師 (30532353)
守田 吉孝  川崎医科大学, 医学部, 教授 (50346441)
松崎 秀紀  県立広島大学, 生命環境学部, 助教 (80335463)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードTRAPS / TNF受容体関連周期性症候群 / 自己炎症性疾患 / TNF / 疾患モデルマウス
研究実績の概要

自己炎症性疾患TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)のモデルマウス4系統を作成した。同疾患で報告されているTNFRSF1AのT79M変異、C62Y変異をノックインしたマウスをゲノム編集により作成した。また当教室で同定した新規変異部位であるTNFRSF1AのG87V変異をノックインしたマウスも作成した。あわせて、T90I変異マウスも作成した。同変異は日本でTRAPSとの関連が報告されてはいるが、その病的意義についてまだ明らかでない変異である。
通常飼育下においてはいずれの系統のマウス(ヘテロ変異、ホモ変異)とも、発育・成長に目立った異常はなく、血中TNF濃度・IL-1βの濃度、組織学的な内臓所見に野生型と比して変化は認めなかった。そのため、何らかの炎症惹起因子がTRAPSの炎症病態誘導に必要と考えた。マウスに対して、TNF依存的刺激である「LPS+D-galactosamin」で炎症惹起刺激を行った。結果、野生型マウスの多くが致死的経過をたどるのに対して、変異マウスは死亡率が低下するという、予想とは逆の表現型が見られた。その表現型は同時に検討したTNFR1KOマウスと同じであり、TRAPS変異はTNFR1KO様の反応を示した。その結果から、TRAPS変異はTNF以外の炎症刺激に過剰反応する可能性が考えられた。現在TRAPS変異マウスから骨髄由来マクロファージを培養し、各種炎症惹起刺激に対する反応を検討している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

予定していたマウス作成とその解析を計画の如く進めている。ただ、予想と逆の実験結果が得られた。その実験結果自体は新規知見につながる所見と考えられ、現在詳細解析を進めている。

今後の研究の推進方策

変異マウスの骨髄由来マクロファージを用いて、各種炎症刺激を加え,炎症反応の違いを検証する。TNF、リンフォトキシンα、TLR ligands、エピネフリン等による刺激を行う。炎症性サイトカイン産生をMultiplex assayを用いて網羅的に解析する。
炎症惹起因子を同定したところで、マウス個体での炎症誘導を評価予定である。さらには,当教室通院中のTRAPS患者の末梢血単核細胞を用いて、ヒト細胞でも同様の反応が生じるかを検証する。

次年度使用額が生じた理由

物品費が当初予定より安価に抑えられたため、未使用額が発生した。未使用額は次年度の物品の経費に充てる予定である。

備考

川崎医科大学リウマチ・膠原病科のホームページに研究テーマとして紹介した。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2021 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] In vivo analysis of thrombus formation in arthritic mice2021

    • 著者名/発表者名
      Shoko Tsuji, Tomoyuki Mukai, Hiroyasu Hirano, Yoshitaka Morita
    • 雑誌名

      Modern Rheumatology

      巻: 31 ページ: 498-503

    • DOI

      10.1080/14397595.2020.1740401

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [備考] 川崎医科大学 リウマチ・膠原病学 研究テーマ

    • URL

      https://www.kawasaki-m.ac.jp/rheumatology/kenkyuutte-ma.html

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公開日: 2021-12-27  

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