| 研究課題/領域番号 |
19K08925
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
山形 薫 産業医科大学, 医学部, 助教 (80533786)
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| 研究分担者 |
田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 関節リウマチ / CD4陽性T細胞 / スーパーエンハンサー / ubash3a / BACH2 / eRNA / ChIP |
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| 研究実績の概要 |
近年、ゲノムワイド関連解析(GWAS)により関節リウマチ(RA)疾患に感受性のある遺伝子群が特定された。我々は大規模in silico解析により、CD4陽性T細胞にて高発現し、特異的にスーパーエンハンサー(SE; クラスターを形成するエンハンサー領域)制御を受け、RA疾患に感受性のある唯一の遺伝子としてubash3aを見出した。しかし、T細胞受容体(TCR)シグナルの抑制因子として機能するubash3aの発現制御機構およびUBASH3Aタンパク質によるRA病態形成機構は不明であった。
令和元年度（初年度）は１）健常人に比してRA患者の末梢血単核球由来CD4陽性T細胞のubash3a発現量は低値であった。２）健常人に比してRA患者のCD4陽性T細胞においてubash3a遺伝子座に転写因子YY-1およびSATB1は特異的なリクルートを示さなかったものの、転写共役因子MED1およびBRD4のリクルートが抑制された。以上より、ubash3a遺伝子座においてMED1タンパク質等のリクルートが抑制されることでSE形成が障害を受け、ubash3a遺伝子発現が低下するメカニズムが示唆された。
令和２年度（次年度）は１）健常人でなくRA患者のCD4陽性T細胞においてubash3a遺伝子座に転写抑制因子BACH2がリクルートされた。２）eRNA-1, -3のsenseおよびantisenseを標的にするLNAをCD4陽性T細胞に導入後、ubash3aの発現が低下した。以上より、BACH2がubash3a遺伝子座にリクルートされ、ubash3a発現が低下するメカニズムが示唆された。またこのイベントにおいてeRNAの重要な関与が明らかにされた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ubash3a遺伝子発現を担う、転写因子、およびエンハンサーRNAを見出すことに成功し、ubash3aの発現制御機構の基盤が示唆された。
従って、進捗状況は順調に推移していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
CBA法と定量性PCR法によりUBASH3Aタンパク質が制御する炎症性サイトカインを見出す。その後、その発現に関わるシグナル分子、転写因子、プロモーターへの結合部位について明らかにする。以上よりRA病態におけるUBASH3Aの役割について明確にする。
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