代謝リモデリングによるベージュ細胞誘導メカニズムの解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08974
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 吉田 陽子 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (00586232)
• 研究分担者: 清水 逸平 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (60444056) ; 南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ベージュ細胞 / 解糖系 / 白色内臓脂肪

研究実績の概要

肥満や糖尿病により健康寿命の短縮や全死亡率が上昇するため、これらの病態を解明することは極めて重要である。褐色脂肪はかつて主に乳幼児に存在する熱産生器官として認識されてきたが、今日では成人にも存在し全身の代謝を制御する可能性を秘めた臓器であることがわかってきた。加齢や肥満により褐色脂肪の機能が低下する分子機序は不明であったが、我々は最近、肥満時に低酸素を介したシグナルによりミトコンドリア数が減少することで褐色脂肪組織の「白色化」と機能不全が進行し、全身の糖代謝異常が生じることを明らかにした。肥満のみならず加齢に伴い褐色脂肪が機能不全に陥ることはヒトや動物実験で報告されているが、機能不全に陥った褐色脂肪ではミトコンドリア不全が生じ、細胞代謝がミトコンドリア呼吸から解糖系にシフトしていると考えられる。我々の検討の結果、脂肪組織特異的解糖系阻害マウスでは褐色脂肪の白色化と機能不全が生じ、全身のエネルギー消費量が低下することがわかった。さらにこのマウスでは褐色脂肪が機能不全に陥る一方で、白色内臓脂肪組織が著しく褐色化（ベージュ化）し、全身の熱産生能が維持されることがわかった。寒冷刺激や交感神経刺激により白色脂肪組織で褐色脂肪様細胞が誘導され、ベージュ細胞と呼ばれる。ベージュ細胞はミトコンドリアに富み、熱産生や高いエネルギー消費能を持つが、通常は主に皮下脂肪において誘導されると考えられている。褐色脂肪組織特異的に解糖系を抑制しても内臓脂肪がベージュ化しないことに加え、これまでの検討の結果、解糖系抑制により内臓脂肪組織でベージュ細胞が細胞自律的に誘導されることが明らかとなった。その機序として、糖代謝の抑制時には分枝鎖アミノ酸が増加し、これがmTOR経路を介してオートファジーを抑制することでベージュ化が誘導されることがわかった。今後は、これまでの研究成果をまとめ、論文投稿を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画していた通り、メタボローム解析や白色脂肪細胞株を用いて、ベージュ細胞誘導機序の検証を進めることができており、間もなく論文投稿が可能となる段階まで進められている。

今後の研究の推進方策

これまでの研究結果の再現性を確認しつつ、研究結果をまとめて論文投稿に向けて準備進めていく予定である。