| 研究課題/領域番号 |
19K08976
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
岩間 信太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00733536)
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| 研究分担者 |
有馬 寛 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50422770)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 免疫関連有害事象 |
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| 研究実績の概要 |
免疫チェックポイント阻害薬(ICIs)を用いたがん免疫療法では、自己免疫機序が想定される免疫関連有害事象(irAEs)の発生が課題である。irAEsは全身の様々な臓器において認められ、自己免疫機序の関与が推察される。しかしながら、irAEsの発症機序は不明で、解析に有用な動物モデルもないのが現状である。ICIsとして最も広く使用されている抗PD-1抗体では、irAEsとして破壊性甲状腺炎の頻度が高い。
本研究は、甲状腺irAEsマウスモデルを確立し、甲状腺に浸潤するリンパ球を解析し、irAEs発症に関与するリンパ球サブセットを解明することを目的としている。
本年度は、これまで予備実験として開発した甲状腺irAEsマウスモデルの確立を行った。すなわち、甲状腺蛋白であるサイログロブリンを予め皮下投与し、その後に抗PD-1抗体を投与することで、著明な破壊性甲状腺炎が高率に誘発されることを確認した。
さらに、甲状腺および頸部リンパ節からリンパ球を抽出し、フローサイトメトリーでリンパ球サブセットを解析する条件設定を行った。その結果、甲状腺に浸潤したリンパ球を表面マーカーで標識して解析する実験系が確立した。
今後、本年度に確立した実験系を用い、甲状腺irAEs発症群と対象群においてリンパ球サブセットの違いについて解析を進めていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、まず抗PD-1抗体による初めてのirAEsマウスモデルを確立し、このモデルを用いてirAEsの免疫学的発症機序を明らかにするを目的としている。irAEsは免疫チェックポイント阻害薬による有害事象であり、様々な臓器において認められるが、免疫学的発症機序には共通する点が存在する可能性が推察される。したがって、我々はirAEsの一つである甲状腺irAEに着目し、マウスモデルの確立に向けた実験を行った。
その結果、甲状腺蛋白であるサイログロブンリンをマウスに免疫した後に抗PD-1抗体を投与する事で著明な破壊性甲状腺炎が発症することが明らかとなった。本年度の成果として、サイログロブリンの投与量、抗PD-1抗体の投与時期を様々な条件で確認し、高率に著明な甲状腺irAEを誘発する条件を見出した。
さらに、甲状腺irAEを発症したマウスの頸部リンパ節および甲状腺からリンパ球を抽出し、フローサイトメトリーを行う条件も確立した。
これらの成果は、今後のリンパ球サブセットの解析に必須の条件であることから、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
初年度に確立した甲状腺irAEマウスモデルとリンパ球のサブセットについて解析する実験系を用い、irAE発症に特異的なリンパ球サブセットを検討する。
具体的には、甲状腺irAEマウスモデルの甲状腺近傍頚部リンパ節を用いたフローサイトメトリーで、CD4+およびCD8+T細胞について、CD44+CD62L-のエフェクターメモリーT細胞(EM)およびCD44+CD62L+のセントラルメモリーT細胞(CM)の割合をそれぞれ解析する。さらに、これらのリンパ球サブセットが発現する細胞傷害因子について検討する。
また、甲状腺irAEの発症における細胞性免疫と液性免疫の関与について検討する。すなわち、抗PD-1抗体投与前に抗CD4抗体、抗CD8抗体または抗CD20抗体を投与し、それぞれCD4+T細胞(helper T細胞)、CD8+T細胞(cytotoxic T細胞)またはB細胞を除去することで、各細胞の発症への関与を解析する。
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