血管内皮細胞の選択的インスリン抵抗性を介した動脈硬化発症メカニズムの解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08991
• 研究機関: 公益財団法人朝日生命成人病研究所
• 研究代表者: 窪田 哲也 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 教授(移行) (60385698)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: インスリン抵抗性 / 血管内皮細胞 / インスリンシグナル

研究実績の概要

ApoE欠損マウスに高コレステロール食を負荷すると血管のIrs2の発現が、高コレステロール食負荷4週目から有意に低下していた。そこで動脈硬化病変形成に重要な役割をしているLDLの構成成分であるリゾフォスファチジルコリン(16:0)をprimaryのマウス血管内皮細胞に添加したところIRS-2の発現が濃度依存的に低下することを見出した。次に血管内皮細胞でIRS-2が低下すると、本当に動脈硬化症を発症する のかどうかについて血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスを作成し、高コレステロール食負荷を15週間行った。まずリスクファクターを検討するために、体重、インスリン値、中性脂肪値、HDL値を測定したが、コントロールと差を認めなかった。さらに、糖負荷試験とインスリン負荷試験を行ったが両群間で差を認めなかった。この時に、大動脈弁輪部の粥状動脈硬化を検討したところ、血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスでは有意に粥状動脈硬化が亢進していた。次に我々が使用したTie2-Creマウスは骨髄細胞でもIRS-2が欠損するため、骨髄細胞の影響を除外するために放射線照射を行い野生型マウスの骨髄移植を行っても、血管内皮細胞特異的IRS-2/ApoEダブル欠損マウスは動脈硬化が促進した。このことからリスクファクターとは独立に、血管内皮細胞でIRS-2が低下すると動脈硬化が促進することが明らかとなった。そこで血管での炎症性サイトカインを検討したところ、MCP-1やiNOSといった炎症性サイトカインやICAM1やVCAM1といった接着因子が上昇していた。以上のことから血管内皮細胞でIRS-2が低下すると炎症性サイトカインが増加し、動脈硬化が惹起されることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Lack of Brain Insulin Receptor Substrate-1 Causes Growth Retardation, With Decreased Expression of Growth Hormone?Releasing Hormone in the Hypothalamus (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takanori、Kubota Tetsuya、Mariko Inoue、Takamoto Iseki、Aihara Masakazu、Sakurai Yoshitaka、Wada Nobuhiro、Miki Takashi、Yamauchi Toshimasa、Kubota Naoto、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 70 ページ: 1640～1653
  • DOI: 10.2337/db20-0482
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midlobular zone 2 hepatocytes: A gatekeeper of liver homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota Naoto、Kubota Tetsuya、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 33 ページ: 855～856
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2021.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetes management by either telemedicine or clinic visit improved glycemic control during the coronavirus disease 2019 pandemic state of emergency in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Onishi Yukiko、Yoshida Yoko、Takao Toshiko、Tahara Tazu、Kikuchi Takako、Kobori Toshiko、Kubota Tetsuya、Shimmei Asuka、Iwamoto Masahiko、Kasuga Masato
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 ページ: 386～390
  • DOI: 10.1111/jdi.13546
  • 査読あり
• [雑誌論文] AST-120 Treatment Alters the Gut Microbiota Composition and Suppresses Hepatic Triglyceride Levels in Obese Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiraga Yuki、Kubota Tetsuya、Katoh Makoto、Horai Yasushi、Suzuki Hiroyuki、Yamashita Yusuke、Hirata Rieko、Moroi Masao
  • 雑誌名: Endocrine Research 巻: 46 ページ: 178～185
  • DOI: 10.1080/07435800.2021.1927074
  • 査読あり
• [雑誌論文] A xanthene derivative, DS20060511, attenuates glucose intolerance by inducing skeletal muscle-specific GLUT4 translocation in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Furuzono Shinji、Kubota Tetsuya、Taura Junki、Konishi Masahiro、Naito Asuka、Tsutsui Masato、Karasawa Hiroshi、Kubota Naoto、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 ページ: 994
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02491-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stool pattern is associated with not only the prevalence of tumorigenic bacteria isolated from fecal matter but also plasma and fecal fatty acids in healthy Japanese adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Daiki、Murakami Haruka、Ohno Harumi、Tanisawa Kumpei、Konishi Kana、Todoroki-Mori Kikue、Tsunematsu Yuta、Sato Michio、Ogata Yuji、Miyoshi Noriyuki、Kubota Naoto、Kunisawa Jun、Wakabayashi Keiji、Kubota Tetsuya、Watanabe Kenji、Miyachi Motohiko
  • 雑誌名: BMC Microbiology 巻: 21 ページ: 196
  • DOI: 10.1186/s12866-021-02255-6
• [学会発表] 高インスリン血症によるM2マクロファージ活性化障害 (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田 哲也, 窪田 直人, 門脇 孝
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトの腸内細菌叢とインスリン抵抗性におけるMulti-Omics解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田 直人, 竹内 直志, 窪田 哲也, 水野 由子, 山道 信毅, 大野 博司, 門脇 孝
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 経口吸着炭薬は肥満2型糖尿病モデルマウスの脂肪肝 を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田 哲也, 平賀 由起, 加藤 誠, 諸井 雅男
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [図書] 肥満に伴う高インスリン血症による M2a-subtype マクロファージ活性化機構の破綻 (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田哲也, 井上真理子, 窪田直人, 門脇 孝
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本肥満学会誌