研究課題
われわれは、グルコキナーゼの制御による膵β細胞量調節メカニズムの解明をすすめ、グルコキナーゼを標的とした2型糖尿病に対する新たな予防法・治療法の確立を目指すため、主にグルコキナーゼの活性化が膵β細胞量に与える影響について検討した。方法としては、6週齢の雄db/dbマウスを普通食非治療（Untreated: UT）群、グルコキナーゼ活性化薬混合食（G）群、SGLT2阻害薬混合食（S）群に群別し比較した。その結果、随時血糖はUT群に比しS群で全期間を通して低下し、G群は投与6日目まで低下したが、以後は上昇しUT群との差は消失していた。体重やインスリン負荷試験でのインスリン抵抗性の評価では、3群間で差を認めなかった。インスリン分泌能および膵β細胞量はUT群に比しS群では上昇していたが、G群ではそのような上昇を認めなかった。一方、肝内中性脂肪含量は他の2群に比しG群で増加していた。投与6日目の肝遺伝子解析では、UT群に比してG群で脂肪合成に関わる遺伝子群の発現が増加していた。以上より、肥満2型糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスへのグルコキナーゼ活性化薬投与では、インスリン分泌能および膵β細胞量は増加しないことが明らかとなった。また肝においては、投与初期から肝の脂肪化が進行していた。肝での糖利用亢進により血糖値は一過性に低下するが、肝の脂肪蓄積に伴い血糖降下作用は減弱していく可能性が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
グルコキナーゼの活性化が膵β細胞量に与える影響についての検討は、すでに国内外で学会発表等を行っており、現在更なる詳細なメカニズムの検討を行っている。
グルコキナーゼ活性化薬の長期投与に伴う血糖降下作用の消失機序として、インスリン分泌能および膵β細胞量は増加しないことのみならず、肝における脂肪化が進行することが考えられた。そのため、今後はグルコキナーゼ活性化による肝の脂肪蓄積作用について詳細に検討していく予定である。
すべて 2020 2019
すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件)
Metabolism
巻: 98 ページ: 27～36
10.1016/j.metabol.2019.06.006
