Gタンパク質共役受容体シグナル異常を基盤とする疾患とその制御法の探求

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08996
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 槙田 紀子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60353455)
• 研究分担者: 佐藤 潤一郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50552890)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: GPCR / biased agonism / Ca感知受容体 / β受容体

研究実績の概要

GPCRと疾患をテーマに、まれな内分泌疾患であってもそのメカニズムを解析することによって普遍的なメカニズムを明らかにするという視点で研究を遂行している。
〇Ca感知受容体自己抗体による機能選択的活性化 (biased agonism)
Ca感知受容体のユニークな活性型を安定化させるモノクローナル抗体作成を目標とし、CaSR細胞外ドメインをHEK293細胞で大量に合成・精製したものをマウスに免疫し、われわれが同定したAHH患者におけるバイアスシグナルを再現するマウスモノクローナル抗体のクローニングを試みた。現時点では目的のクローンは得られていない。全国の医療機関から依頼を受け、新規AHH疑い症例・特発性副甲状腺機能低下症例における自己抗体の検討を継続した。日本でAHHの原因となる自己抗体は、バイアス性をはじめとしたいくつかの共通点がありそうなことがみえてきた。Gタンパク質バイアスの立証として、下流シグナルではなく、Gタンパク質の活性化そのものを検出することを目標に、発光の系を用いた新たなアッセイ法確立に取り組んだ。IgGなどの高濃度のたんぱくが共存すると基礎値、最大反応幅などに大きな差異が生じることがわかった。最適な反応時間、濃度依存性の検討により、最大シグナルの50%を発生させるアゴニスト濃度を同定することで、自己抗体によるGタンパク質の共役性の変化を検出できないか、検討を重ねた。
○Gsシグナルの持続性（sustainability）を指標とした検討
HEK293細胞の系で確認したGsシグナルの持続性につき、ラット胎児心筋細胞における内因性β受容体で基礎検討を開始した。
○新たな発見に向け、基盤となる臨床的研究も行った。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of ENPP1 Haploinsufficiency in Patients With Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis and Early-Onset Osteoporosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Hajime、Ansh Anenya J、Lester Ethan R、Kinoshita Yuka、Hidaka Naoko、Hoshino Yoshitomo、Koga Minae、Taniguchi Yuki、Uchida Taisuke、Yamaguchi Hideki、Niida Yo、Nakazato Masamitsu、Nangaku Masaomi、Makita Noriko、Takamura Toshinari、Saito Taku、Braddock Demetrios T、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/jbmr.4550
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Serum Parathyroid Hormone Levels With All-Cause and Cause-Specific Mortality Among U.S. Adults (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Hajime、Ito Nobuaki、Makita Noriko、Nangaku Masaomi、Leung Angela M.、Inoue Kosuke
  • 雑誌名: Endocrine Practice 巻: 28 ページ: 70～76
  • DOI: 10.1016/j.eprac.2021.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Radiological evaluation of pseudofracture after the administration of asfotase alfa in an adult with benign prenatal hypophosphatasia: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Hajime、Hidaka Naoko、Koga Minae、Kinoshita Yuka、Makita Noriko、Nangaku Masaomi、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: Bone Reports 巻: 16 ページ: 101163～101163
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2021.101163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune checkpoint inhibitor combination therapies very frequently induce secondary adrenal insufficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Manaka Katsunori、Sato Junichiro、Takeuchi Maki、Watanabe Kousuke、Kage Hidenori、Kawai Taketo、Sato Yusuke、Miyagawa Takuya、Yamada Daisuke、Kume Haruki、Sato Shinichi、Nagase Takahide、Iiri Taroh、Nangaku Masaomi、Makita Noriko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 11617
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91032-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Position paper from the Japan Thyroid Association task force on the management of low-risk papillary thyroid microcarcinoma (T1aN0M0) in adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi Kazuhiko、Yoshida Yusaku、Iwaku Kenji、Emoto Naoya、Kasahara Toshihiko、Sato Junichiro、Shimura Hiroki、Shindo Hisakazu、Suzuki Satoru、Nagano Hidekazu、Furuya Fumihiko、Makita Noriko、Matsumoto Fumihiko、Manaka Katsunori、Mitsutake Norisato、Miyakawa Megumi、Yokoya Susumu、Sugitani Iwao
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 ページ: 763～780
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0692
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Steroidogenic Activity in Unresected Adrenals Associated With Surgical Outcomes in Primary Aldosteronism (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakai Kazuki、Tsurutani Yuya、Inoue Kosuke、Matsui Seishi、Makita Kohzoh、Yamazaki Yuto、Sasano Hironobu、Makita Noriko、Nangaku Masaomi、Saito Jun、Omura Masao、Nishikawa Tetsuo
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 77 ページ: 1638～1646
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16335
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incidence of Complications in 25 Adult Patients With X-linked Hypophosphatemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Hajime、Koga Minae、Kinoshita Yuka、Taniguchi Yuki、Kobayashi Hiroshi、Fukumoto Seiji、Nangaku Masaomi、Makita Noriko、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 106 ページ: e3682～e3692
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of FGF23-related hypophosphatemic osteomalacia by alcohol consumption (2021)
  • 著者名/発表者名: Hidaka Naoko、Kato Hajime、Koga Minae、Katsura Masaki、Oyama Yuko、Kinoshita Yuka、Fukumoto Seiji、Makita Noriko、Nangaku Masaomi、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: Bone Reports 巻: 15 ページ: 101144～101144
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2021.101144
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered Thyroid Function Tests Observed in Hypophosphatasia Patients Treated with Asfotase Alfa (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Hajime、Hidaka Naoko、Koga Minae、Kinoshita Yuka、Nangaku Masaomi、Makita Noriko、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: International Journal of Endocrinology 巻: 2021 ページ: 1～5
  • DOI: 10.1155/2021/5492267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Performance evaluation of the new chemiluminescent intact FGF23 assay relative to the existing assay system (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Hajime、Hidaka Naoko、Koga Minae、Ogawa Noriyuki、Takahashi Shichihiro、Miyazaki Hiromi、Nangaku Masaomi、Makita Noriko、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 40 ページ: 101～108
  • DOI: 10.1007/s00774-021-01258-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Massive calcification around large joints in a patient subsequently diagnosed with adult-onset hypophosphatasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Koga M.、Kinoshita Y.、Kato H.、Kobayashi H.、Shinoda Y.、Nangaku M.、Makita N.、Dahir K. M.、Ito N.
  • 雑誌名: Osteoporosis International 巻: 33 ページ: 505～509
  • DOI: 10.1007/s00198-021-06145-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of bexarotene for Japanese patients with cutaneous T‐cell lymphoma: Real‐world experience from post‐marketing surveillance (2021)
  • 著者名/発表者名: 49.Hamada T, Morita A, Suga H, Boki H, Fujimura T, Hirai Y, Shimauchi T, Tateishi C, Kiyohara E, Muto I, Nakajima H,,Abe R, Fujii K, Nishigori C, Nakano E, Yonekura K, Funakoshi T, Amano M, Miyagaki T, Makita N, Manaka K, Shimoyama Y, Sugaya M
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 ページ: 253～262
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16201
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 内分泌irAEをヒントに医薬連携を考える (2022)
  • 著者名/発表者名: 槙田 紀子
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会JASPO2022 3/13, 2022
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬による内分泌irAE (2021)
  • 著者名/発表者名: 槙田 紀子、間中 勝則、佐藤 潤一郎、竹内 牧、南学 正臣、飯利 太朗
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会 教育講演19 2021年4月22日～5月30日
  • 招待講演
• [学会発表] 患者さんからいただいた「目からうろこ」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 槙田 紀子
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会 目から鱗の専門医セミナー 4/24, 2021
  • 招待講演
• [学会発表] PHPT非手術症例に対する薬物治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 槙田 紀子
  • 学会等名: 第54回日本内分泌外科学会学術総会 10/28, 2021
  • 招待講演
• [図書] 内科学 第12版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子（ホルモンの生合成・分泌・代謝/ホルモンの作用機序/内分泌疾患の診断/ホルモン受容体異常症)(総編集 矢﨑 義雄、小室 一成）
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 978-4-254-32280-4
• [図書] 今日の治療指針 2022年版［ポケット判］ (2022)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子（原発性副甲状腺機能亢進症）（編集 福井 次矢、高木 誠、小室 一成）
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-04777-7
• [図書] なんで使うの？ そのくすり (2022)
  • 著者名/発表者名: 三谷康二、槙田紀子（チラーヂンS）（編集 村川裕二、高山和郎）
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-22776-1
• [図書] むかしの頭で診ていませんか？総合内科診療をスッキリまとめました (2021)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子（甲状腺機能亢進症を見逃さない/甲状腺腫を発見したら）（編集 髙橋重人、村川裕二）
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-22853-9
• [図書] 標準的医療説明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子（副腎クリーゼ）（編集 一般社団法人 内科系学会社会保険連合）
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-04738-8
• [図書] 最新ガイドラインに基づく 代謝・内分泌疾患 診療指針 2021-’22 (2021)
  • 著者名/発表者名: 槙田紀子（副甲状腺機能低下症）（編集 門脇 孝、下村伊一郎）
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 総合医学社
  • ISBN: 978-4-88378-738-8