| 研究課題/領域番号 |
19K09005
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
大野 晴也 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (60725894)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ベージュ脂肪細胞 / PPARα |
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| 研究実績の概要 |
熱産生脂肪細胞の一つであるベージュ脂肪細胞はそのエネルギー散逸機能から抗肥満、耐糖能改善作用に期待が持たれている。様々な刺激により白色脂肪組織中にベージュ脂肪細胞を誘導することが可能だが、刺激の除去により速やかにその熱産生能が失われてしまうため、長期間の効果を期待するには、ベージュ脂肪細胞の機能維持機構の解明が有用である。
我々はベージュ脂肪細胞の機能維持に、転写因子であるPPARαが果たす役割につき検討を行っている。誘導したベージュ脂肪細胞にPPARαアゴニストを添加することでベージュ脂肪細胞の機能維持を行うことができる。他のベージュ脂肪細胞誘導因子との発現遺伝子パターンの違いより、PPARαと協調して熱産生遺伝子の発現を制御する転写因子であるELK1を新たに同定した。ELK1は核内でPPARαと複合体を形成している。さらにUcp1などの熱産生遺伝子のプロモーター領域でメディエーター複合体としてMED1とも結合し、正の遺伝子制御に関わっていることを明らかにした。
さらに褐色細胞腫患者の副腎周囲脂肪組織の遺伝子発現レベルの検討により、ヒト褐色脂肪細胞の誘導にもPPARα、ELK1が重要な役割を担っている可能性を見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ベージュ脂肪細胞の機能維持に関してPPARαの果たす役割を明らかとし、熱産生関連遺伝子発現制御における転写複合体の構成因子についても同定することができた。クロマチン免疫沈降を用いた検討により、PPARα転写複合体が熱産生遺伝子のプロモーター領域にリクルートされ、またPPARαアゴニスト添加によりその結合が増加することも見出した。
ヒト組織におけるPPARαの重要性に関する知見も得ることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
ベージュ脂肪細胞の機能維持におけるPPARα・ELK1転写複合体の役割を明らかにするため、ChIPシークエンスを用いてゲノムワイドでのマッピングを試みる。
ベージュ脂肪細胞の機能維持を介した全身での代謝能への影響を検討する目的で、マウスモデルにおけるPPARαアゴニスト投与を行う。具体的には、β3アゴニストの慢性投与により、白色脂肪組織中に十分にベージュ脂肪細胞を誘導した後に、PPARαアゴニストを投与する。高脂肪食、非低温下にマウスを飼育し、体重増加や耐糖能の変化を検討する。PPARαアゴニスト投与によりベージュ脂肪細胞の熱産生能を維持することができれば、体重増加に伴う耐糖能異常や脂肪肝の出現などの抑制が期待できる。
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