DBPシグナルを介した時計遺伝子ネットワークによるインスリン分泌制御機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K09006
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 太田 康晴 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (60448280)
• 研究分担者: 秋山 優 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90717547)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 時計遺伝子 / 骨格筋 / インスリン分泌 / インスリン感受性

研究実績の概要

DBPとE4BP4は、それぞれ転写活性化、転写抑制因子として、D-boxに対してreciprocalに作用する。我々は、D-boxに対する転写活性化シグナルは、膵β細胞のみならず、肝細胞、さらには骨格筋における糖代謝制御機構に極めて重要な役割を担っていることを示してきた。しかしながらこれまで我々は、臓器特異的にE4BP4を過剰発現させることによってDBPの作用抑制が臓器特異的に引き起こされることを想定して解析を行ってきており、DBPそのものの機能解析はまだ不十分であると考えた。そこでDBP自体が、膵β細胞におけるインスリン分泌、肝と骨格筋のインスリン感受性にどのような役割を持っているのかを明らかにするために全身型のDbp欠損（KO）マウスを樹立し、このマウスの解析を行なった。KOマウスは、 経口糖負荷試験では耐糖能障害はほとんど認められなかった。一方、糖負荷試験での負荷後30分のインスリン分泌は野生型（WT） vs KO=0.378 vs 0.11(ng/ml)であり、KOマウスで低下していた。ピルビン酸負荷試験においては、KOマウスで高血糖が認められたため、肝糖新生もKOマウスで増加していることがわかった。インスリン負荷試験を行なった。負荷後90分、120分においてDbp KOマウスで血糖値が低くなることがわかった。2-Deoxy Glucose（2-DG）のin vivoでの糖取り込みをインスリンと同時に投与して解析したところ、 KOマウスの腓腹筋では、WTの4倍の2-DGの取り込みが認められた。さらにインスリン投与後の腓腹筋のAKTのリン酸化もKOマウスではWTの３倍に増加していた。Dbp KOマウスでは、骨格筋のインスリン感受性が明らかに亢進しているため、インスリン分泌不全があるにも関わらず、明らかな耐糖能障害が認められなくなっていることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Metabolic state switches between morning and evening in association with circadian clock in non‐diabetic humans (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Ruriko、Ohta Ysuharu、Masuda Konosuke、Taguchi Akihiko、Akiyama Masaru、Yamamoto Kaoru、Nakabayashi Hiroko、Nagao Yuko、Matsumura Takuro、Hiroshige Syunsuke、Kajimura Yasuko、Akashi Makoto、Tanizawa Yukio
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.13810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver-specific dysregulation of clock-controlled output signal impairs energy metabolism in liver and muscle (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Takuro、Ohta Yasuharu、Taguchi Akihiko、Hiroshige Syunsuke、Kajimura Yasuko、Fukuda Naofumi、Yamamoto Kaoru、Nakabayashi Hiroko、Fujimoto Ruriko、Yanai Akie、Shinoda Koh、Watanabe Kenji、Mizukami Yoichi、Kanki Keita、Shiota Goshi、Tanizawa Yukio
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 534 ページ: 415～421
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medical nutrition therapy and dietary counseling for patients with diabetes-energy, carbohydrates, protein intake and dietary counseling (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Toshimasa、Kamiya Hideki、Utsunomiya Kazunori、Watada Hirotaka、Kawanami Daiji、Sato Junko、Kitada Munehiro、Koya Daisuke、Harada Norio、Shide Kenichiro、Joo Erina、Suzuki Ryo、Bouchi Ryotaro、Ohta Yasuharu、Kondo Tatsuya
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 11 ページ: 224～239
  • DOI: 10.1007/s13340-020-00437-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin has a cytoprotective role against endoplasmic reticulum stress for pancreatic β‐cells in autocrine and paracrine manners (2021)
  • 著者名/発表者名: Suetomi Risa、Ohta Yasuharu、Akiyama Masaru、Matsumura Takuro、Taguchi Akihiko、Yamamoto Kaoru、Kamatani Takashi、Tanizawa Yukio
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 ページ: 823～833
  • DOI: 10.1111/jdi.13218
  • 査読あり
• [学会発表] 「時計遺伝子による代謝制御はどこまで糖尿病に関わっているのか」を探求する (2021)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴, 田口昭彦, 松村 卓郎, 藤本留理子, 中林容子, 廣重俊典, 梶邑泰子, 山本 薫, 神吉けい太, 汐田剛史, 明石 真, 谷澤幸生
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 出力系時計遺伝子Dbpを欠損したマウスでは骨格筋のインスリン感受性が亢進している (2021)
  • 著者名/発表者名: 廣重俊典, 太田康晴, 畠中諒子, 田口昭彦, 山本 薫, 松村 卓郎, 梶邑泰子, 谷澤幸生
  • 学会等名: 日本糖尿病学会地方会第59回総会
• [学会発表] 出力系時計遺伝子Dbpを欠損したマウスでは骨格筋のインスリン感受性の亢進を認める (2021)
  • 著者名/発表者名: 廣重俊典, 太田康晴, 畠中諒子, 田口昭彦, 山本 薫, 松村 卓郎, 梶邑泰子, 谷澤幸生
  • 学会等名: 第71回日本体質医学会総会
• [学会発表] 非糖尿病者における糖代謝の概日リズムに基づいた時計遺伝子モニタリングの有用性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本留理子, 太田康晴, 松村卓郎, 田口昭彦, 山本 薫, 廣重俊典, 秋山 優, 竹田孔明, 明石 真, 谷澤 幸生
  • 学会等名: 第20回日本先進糖尿病治療研究会, 第18回1型糖尿病研究会（合同開催）
• [学会発表] 糖の流れは朝と晩でダイナミックに変化し時計遺伝子との関連性が認められる (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田香之介, 太田康晴, 藤本留理子, 田口昭彦, 秋山 優, 松村卓郎, 明石 真, 谷澤 幸生
  • 学会等名: 第32回分子糖尿病学シンポジウムプログラム
• [備考] 山口大学大学院医学系研究科病態制御内科学講座（第三内科）
  • URL: https://www.sannai-yamaguchi.jp/about/