| 研究課題/領域番号 |
19K09007
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| 研究機関 | 鈴鹿医療科学大学 |
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研究代表者 |
岩崎 泰正 鈴鹿医療科学大学, 保健衛生学部, 教授 (30303613)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | プロオピオメラノコルチン / ストレス / ネガティブフィードバック / グルココルチコイド / 下垂体 |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題の最終目標は、視床下部・下垂体・副腎系（HPA軸）のネガティブフィードバック調節を制御する分子機序を明らかにすることである。副腎皮質から分泌されたグルココルチコイド(GC)は、視床下部CRHおよび下垂体POMC/ACTH発現に抑制的に作用する。その機序を明らかにするため弘前大学蔭山准教授と連携した研究を本年度も継続した。
昨年度の研究において私どもは、GC受容体(GR)の核内移行に関与する遺伝子・蛋白 FKBP4/FKBP5の発現にGCが及ぼす影響を解析し、GCがFkbp5遺伝子の発現を顕著に増加させ、同時にACTHをコードするPOMC発現に対して抑制的な作用を示すことを見出した。本年はHsp90の脱アセチル化を担うHDAC6に着目し、HDAC6阻害薬TubastatinA(TuA)の効果を検討した。
その結果、GCはPOMC の発現を低下させるが、TuAの存在下ではその抑制効果が有意に増強された。Hsp90は過剰にアセチル化されるとシャペロンとしての機能すなわちGCとの結合性が低下することが知られている。TuAの存在下ではHDAC6が抑制されHsp90が相対的にアセチル化有意となることから、GRとの結合性が低下する。結果的にGR・GC複合体は容易にHsp90から遊離して核に移行し、POMC遺伝子に対する抑制効果を発揮した機序の存在が推察された。TuA単独でもPOMC遺伝子発現が低下したが、これはHDAC6の阻害による細胞骨格tubulinのアセチル化がGC・GRの核移行を促進した結果である可能性がある（28687926）。またGCはHDAC6の発現を有意に抑制したが、この抑制効果が前述の機序を介してGC・GRの核移行を促進することにより、GCによるPOMCへのネガティブフィードバック効果発現に関与している可能性も考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和３年度も、コロナ禍の中にあって研究を補助・遂行する人員の不足とも相まって、所属施設における実験の遂行が極めて困難な状況であった。しかし従来から連携している研究者とのコラボレーションにより、前述の成果を挙げることができた。また自身が初年度に立案した研究計画は令和３年度に持ち越すことになり、結果的に初年度の研究費は温存した。
本年度に得られた成果の中で特に注目すべき点は、当初の研究計画で研究の標的とした複数の遺伝子（Rasd1, HDAC6, FKBP4/5, GDF15など）のうち、Fkbp5がグルココルチコイドにより in vivo で発現誘導されることを確認したことである。Fkbp5（ヒトではFKBP5）はグルココルチコイド受容体の細胞質・核内移動に影響を与えることが知られており、グルココルチコイドによるネガティブフィードバック調節に、下垂体のレベルにおいて関与している可能性がある。
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| 今後の研究の推進方策 |
グルココルチコイドによる視床下部・下垂体前葉へのネガティブフィードバック調整に関与する因子のうち、次年度はGDF15およびRasd1(DexRas) に焦点を当てた研究を行う。このうちGDF15は末梢組織でグルココルチコイドの調節下に発現し、視床下部・下垂体に影響を及ぼすことが明らかとなりつつある。このため、副腎不全時のGDF15の変動がネガティブフィードバックループを形成しているか否かを、in vivo、in vitro の系を用いて解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
令和3年度はコロナ禍の影響で、実験を担当予定であった学生が遠隔授業となり登校しなかったため、研究人員の不足が生じた。また物流の停滞により研究環境の整備にも遅延が生じた。令和４年度は、この遅れを取り戻すべく実験を遂行する予定である。研究内容に関しては、「今後の研究の推進方策」に記載した内容に即して行う。
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