| 研究課題/領域番号 |
19K09008
|
|---|
| 研究機関 | 熊本大学 |
|---|
研究代表者 |
佐藤 叔史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90622598)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| キーワード | 糖尿病 / β細胞代償機構 |
|---|
| 研究実績の概要 |
インスリン抵抗性時には、血糖を正常に保つためにβ細胞量を増加させインスリン分泌を亢進させる代償機構が働くことが知られている。しかし代償機構が破綻すると糖尿病が発症するが、この分子メカニズムは未だ不明な点が多く残されている。申請者は代償性に肥大した膵島が慢性的な低酸素に曝されていること、さらにそのような低酸素ストレス下では転写抑制因子BHLHE40とプロリン水酸化酵素PHD3が高発現していることを新たに見出した。本研究では、①慢性低酸素によるβ細胞障害性を検討する。②BHLHE40とPHD3の発現誘導機構および機能を解明する。③代償機構におけるBHLHE40とPHD3の役割を明らかにする。④BHLHE40およびPHD3を標的とした糖尿病治療の可能性についても検討する。本課題遂行により、β細胞代償機構の病態生理学的理解が進み、β細胞の機能回復を目指した糖尿病治療に繋がることが期待される。R2の成果として課題①では、長期培養した株化β細胞では糖応答性のインスリン分泌は消失しており、ミトコンドリアの機能低下を認めた。課題②では、Bhlhe40やPhd3の過剰発現細胞およびノックダウン細胞を低酸素に暴露した後、BHLHE40とPHD3のβ細胞に対する作用を検討したところ、BHLHE40はインスリン分泌に、PHD3はβ細胞の増殖に関与していることが分かった。課題③では、肥満糖尿病モデルマウスにおいてBhlhe40あるいはPhd3を膵β細胞特異的にノックアウトしたところBhlhe40ノックアウトマウスの耐糖能の改善を、Phd3ノックアウトマウスでは耐糖能の増悪を認めた。課題④に関しては進捗はない。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
培養細胞を用いた実験は、実験系か確立できており着々と実験データが得られている。引き続き作成した2系統のモデルマウスの表現型解析が課題であり、細胞実験との整合性を確認する。Bhlhe40のプロジェクトはデータ収集がおおよそ終わっており論文投稿の準備に入っている。
|
| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度（3年目）は、この2年間で得た細胞実験のデータ（課題①と②）と動物実験のデータ（課題③と④）の双方から総合的に考えて現在取り組んでいる二つの研究をまとめることに専念する。令和2年に行えなかった課題④についてはPHD阻害剤（Salidroside、DMOG、DFO）を肥満糖尿病マウスに持続投与し、β細胞機能（インスリン分泌、細胞増殖、細胞死）、膵島面積や糖尿病の発症増悪がどのように変化するか検討を進めていく。Bhlhe40のプロジェクトはデータ収集がおおよそ終わっており論文投稿の準備に入っている。今年中の論文投稿を目指す。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度以降にまとまった予算が必要となる研究（実験）が見込まれたため。
|
